Manejo actual de melanoma: vías moleculares en la patogénesis y tratamiento adyuvante y de la enfermedad metastásica

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Published: 31 May 2014
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Dra Gabriela Cinat - Instituto de Oncología Angel H. Roffo, Buenos Aires, Argentina

La Dra. Cinat habla con ecancer en el Congreso Latinoamericano de Oncología Molecular de la Universidad de Chile “CLOMUCH” sobre  las nuevas drogas disponibles en tratamientos de melanomas, los avances que han ocurrido en esta enfermedad, fundamentalmente en la enfermedad avanzada, y su traslado a pacientes con alto riego de recaída.

Me han invitado a Santiago de Chile para hablar fundamentalmente de las nuevas drogas que disponemos en melanoma, los recientes avances que han ocurrido en esta enfermedad. Fundamentalmente en estos momentos la enfermedad avanzada y esperemos que esto se traslade a los pacientes con alto riesgo de recaída.

Estos medicamentos del primer grupo el vemurafenib y dabrafenib tienen como blanco molecular una mutación, una quinasa mutada  que es la del v-raf, que se presenta principalmente en el 40-60% de los pacientes con melanoma cutáneo del hemisferio norte, aunque hay diferencias regionales. Aquí en Latinoamérica el porcentaje de mutación en algunas áreas es más bajo porque predomina un tipo de melanoma que es el acrolentijinoso que se asocia a una mutación mucho menos frecuente en este caso.

Estos medicamentos producen una tasa de respuesta muy alta, en general superior al 50%. La cual ocurre en forma rápida, en forma dramática, pero en general la duración de esta respuesta está en aproximadamente en un poco más de 6 meses.

Esto hace que tengamos un control de la enfermedad que es claro y que mejora en mucho los resultados obtenidos históricamente con la quimioterapia siempre para este grupo de pacientes con la mutación presente. Pero en general estos medicamentos pierden su eficacia y luego de un periodo de bonanzas y de respuestas, la enfermedad recrudece nuevamente.

Dentro de este grupo de medicamentos tenemos otro inhibidor, un inhibidor de mek, siempre desde la vía de la MAP quinasa, que es digamos junta a la mayor cantidad de mutaciones que se les denomina drivers o que manejan de alguna manera la evolución del tumor, dado que los tumores tienen muchas mutaciones.

Dentro de las mutaciones que tienen hay mutaciones que son las que manejan la situación y las que no. Entonces, uno atacaría aquellas mutaciones driver. Corriente debajo de la mutación de BRAF está el mek. BRAF activa mek, y si nosotros inhibimos mek vamos a tomar a aquellos pacientes, vamos a incluir beneficiados a aquellos pacientes que también tienen mutación a nivel de braf.

Entonces como alternativa, esta medicación también produce un importante porcentaje de respuestas con una duración en meses de control de la enfermedad. En general representado como una respuesta importante, pero nuevamente el problema es que la enfermedad recrudece transcurrido los meses de control de enfermedad.
Como otro subgrupo de especial interés en Latinoamérica son los pacientes que cuya mutacion, que maneja el tema es c KIT, que se presenta fundamentalmente en pacientes con melanoma sacrolentijinoso, melanoma en piel crónicamente dañada por el sol y melanomas mucosos, donde si bien no hay un armamentario terapéutico tan importante podríamos contar a los inhibidores de c KIT entre ellos.

En realidad estos son útiles cuando se presentan las mutaciones sensibles, las cuales desgraciadamente ocurren en aproximadamente un 10-15% de los pacientes que yo he mencionado. Como interesantes se están desarrollando muchas cosas, inclusive los subtipos de mutaciones, como las mutaciones de nRAS, que ocupan aproximadamente el 15% de los melanomas cutáneos y son inhibidores de mek, corriente debajo de estas mutaciones donde también podríamos obtener respuestas bien transitorias pero importantes.

Es importante destacar que estos medicamentos comparados con lo que sería digamos el comparador útil, útil entre comillas que es la quimioterapia, la dacarbazina, cuyas respuestas en general no ceden el 10% y la sobrevida libre de progresión de los pacientes integrados en las ramas que contienen dacarbazina, que es el comparador clásico, no llega a los dos meses, sinceramente es una avance muy importante.

Pero allí tendríamos que mirar las cosas desde el otro grupo de medicamentos que hablamos. Otro grupo de medicamentos del cual hablamos es realmente diferente. Apuntan a diestra del sistema inmunológico, lo cual toma tiempo, y ya tenemos que estar pensando en otros grupos de pacientes.

En general necesitamos tiempo, no pueden ser pacientes que se nos estén quemando en las manos por la evolución de la enfermedad, porque necesitamos para lo que sería ipilimumab, que es un anticuerpo monoclonal que puntería a destrabar un punto, le decimos check-point inmunológico a través del cual si nosotros lo inhibimos durante un tiempo se prolonga la respuesta inmunológica frente a los antígenos tumorales, lo cual es una ganancia importante porque recordemos que las células tumorales son células propias entonces hay que ver como rompemos esa tolerancia inmunológica del sistema inmunológico hacia el tumor los cuales están conviviendo.

Esta medicación apunta a romper un poco ese equilibrio y que el sistema inmunológico pueda reaccionar, pero necesita tiempo. O sea que el perfil del paciente si bien no se encuentra limitado por el tipo de mutación driver que tenga ese melanoma, se encuentra limitado por el tiempo que necesitamos para que su efecto pueda ser ejercido.
No hay una molécula mejor que otra ni un paciente distinto al otro, hay un escenario y otro escenario, hay que pensar para cada escenario cual es la mejor molécula. Esta molécula apunta a otra cosa, apunta fundamentalmente a sobrevida.

Inicialmente se aprobó porque producía una diferencia en sobrevida global en pacientes ya pre-tratados, de aproximadamente 4 meses. Pero lo que principalmente llamaba la atención era que el porcentaje de pacientes vivos a un año y dos años en este estudio randomizado que se llevó a cabo era casi el doble de los pacientes que utilizaban la rama con un comparador.

Con lo cual era eficaz en el punto al cual digamos los oncólogos tomamos más en cuenta, que es sobrevida del paciente, y una vez que se siguieron esto pacientes y de otros ensayos clínicos y de accesos expandidos, el cual es muy bueno porque se parece mucho a la vida real del paciente que tenemos en el día a día.
Lo que se vio es que muchos de estos pacientes eran largos sobrevividores, es decir que, aproximadamente, uno de cada cuatro o cinco pacientes iban a vivir más allá de 3 años, y tenemos datos de pacientes ya que han llegado a 10 años con su enfermedad controlada.

No es una molécula que produzca una tasa de respuestas  alta no, pero en este porcentaje que comente la enfermedad se encuentra controlada a largo plazo, lo cual no es un tema menor sabiendo que las otras moléculas dan un control de la enfermedad importante pero efímero.

Hoy en día el desafío es mejorar estas moléculas es no solo la molécula en sí, si no a apuntar a otros mecanismo dentro de los cuales el sistema inmunológico, otros check-points, los cuales podrían ser más específicos, como por ejemplo el PD 1. Hoy en día esto es una realidad que van a presentar dentro de 15 días en el congreso de ASCO, el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología, es uno de los congresos más importantes en cuanto a novedades en forma de este anual.

Otra de las moléculas como el nivolumab o el pembrolisumab que apuntan a este check-point inmunológico, y podrían llegar por los fases 1 extensos que se han presentado, a tener mucha más tasa de respuesta, más rápido y quizás un control de enfermedad por más tiempo. El desafío hoy en día es definir el perfil de pacientes y cuál sería la secuenciación o eventual combinación de estas drogas.