Características de los melanomas con mutaciones en el promotor TERT

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Published: 25 Apr 2014
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Dr Eduardo Nagore - Instituto Valenciano de Oncología

El Dr. Nagore habla con ecancer en el evento de Homenaje al Prof. Dr. D. Antonio Llombart Rodríguez, sobre un estudio de Características de los melanomas con mutaciones en el promotor TERT.

Es un estudio que parte de un hallazgo, ya previamente publicado en una familia con muchísimos miembros de Alemania, en la que se observó una mutación en el promotor de TERT.

El promotor de TERT, es un gen importante en el mantenimiento de los celómeros, de manera que cuando está activado ocurre un alargamiento de los celómeros. Lo que conduce a una inmortalización de la célula y por lo tanto a facilitar una mayor supervivencia de la célula, lo que colabora pues por ejemplo al mantenimiento de un cáncer, o entra dentro de uno de los mecanismos del cáncer.

En el estudio preliminar ya publicado en science observamos que estas mutaciones que se encontraron en esa familia en línea germinal, también se encontraba en una frecuencia muy elevada en tumores. Y este nuevo trabajo que hemos realizado en tumores y en melanoma, y este nuevo trabajo se ha centrado en tratar de caracterizar los aspectos que están relaciones con las mutaciones en TERT, en una serie ya consecutivas, una serie de melanomas primarios, melanomas cutáneos, no en líneas celulares como se había hecho anteriormente.

Y en este trabajo realizado sobre unos 287 pacientes, hemos podido observar dos hallazgos principales, una es que las mutaciones en el promotor de TERT, se asocia a características más agresivas del tumor. Es decir, a tumores más gruesos, con espesor de breslow mayor. Y también a una mayor frecuencia de ulceración, y también incluso pues bueno, aunque esto en menor medida, a fases más avanzadas de la enfermedad.

Esto es uno de los hallazgos que probablemente pueda tener un impacto en la supervivencia como se ha visto en los otros tumores, como por ejemplo en el cáncer de vejiga recientemente publicado. Nosotros no hemos podido evaluar desde  el punto de vista de la supervivencia, este impacto de este tumor, debido al escaso número de eventos por el tamaño de la cohorte evaluada, pero sí que hemos podido observar el otro hallazgo, y es que tipo de características clínicas están asociadas a estas mutaciones, y son todo características relacionadas con el daño clínico crónico, con el daño clínico y el daño producido por la radiación ultravioleta.

Inicialmente, cuando se describieron las mutaciones en este promotor, se observó que tenían la típica firma de las mutaciones de vidas secundarias a la irradiación por rayos ultravioleta como son los dímeros de timina y otros tipos de alteraciones similares.

Bueno, pues en este caso, las alteraciones que se observan son, alteraciones que condicionan un aumento de la expresión, cosa que también está demostrado, un aumento de la expresión de este gen, y que están asociados a melanomas localizados en zonas con daño solar, zonas expuestas al sol, mas crónicamente, pero también en menor medida, expuestas de forma intermitentemente. Además hemos podido observar con qué frecuencia estas mutaciones, se asocian a otras mutaciones bien conocidas del melanoma, como son las mutaciones en B-RAS y las mutaciones en E-RAS, y en este caso hemos visto melanomas que tienen tanto, mutaciones en B-RAS, junto con el promotor de TERT, como en E-RASS y el promotor de TERT.

¿Hay ya medicinas en vía de desarrollo para esto?

Lo que es interesante de este hallazgo de las mutaciones en el promotor de TERT y su posible influencia en el pronóstico es que puede ser una diana molecular. Entonces sí que me consta que existen ensayos clínicos en fase 1 utilizando inhibidores de la telomerasa, actuando sobre esta vía y por lo tanto frenando la consecuencia  de esta activación de este promotor.

Este es un hallazgo que da un paso adelante para un mayor conocimiento de cómo se produce el melanoma, y luego también otro posible paso para conocer posibles mecanismos frente a los cuales se pueda actuar y se les puedan aplicar tratamientos nuevos que puedan mejorar el pronóstico de estos pacientes.