La presentación estaba enmarcada dentro de la mesa de cómo mejorar los tratamientos sistémicos en “Gist”, entonces concretamente mi presentación enfocaba al hecho de como la biología molecular, la investigación molecular, podía ayudar a mejorar el tratamiento que hay en esta enfermedad, y entonces he compartido que la biología molecular podría ayudar desde tres ángulos, desde el mayor conocimiento de los mecanismos patogénicos de la enfermedad, sabemos que las mutaciones digamos conductoras de la enfermedad están presentes desde una temprana edad digamos del “Gist”, de hecho se ven mutaciones conductoras desde microgist, o sea menos de un centímentro. Pero no basta para llevar a cabo digamos la progresión a una enfermedad clínica, y hemos explicado como digamos los estudios patogénicos, han encontrado que hay otros genes derivados sobretodo de estudios de copy number aberrations, que se han identificado como si se pierden esos genes la enfermedad progresa a hacerse clínica, y por lo tanto se han identificado en los últimos dos o tres años unos específicos genes que podían ser relevantes para esa progresión clínica, y por lo tanto son genes a tener en cuenta también, como targets, como dianas moleculares de nuevos tratamientos.
Desde el punto de vista pronóstico, hemos también comentado que es muy importante en una enfermedad que es modelo de diana molecular, es el único tumor sólido que tiene aprobado tres fármacos dianas. Lamentablemente siendo así un modelo de diana molecular, no tenemos factores pronósticos moleculares suficientemente robustos para poder determinar el riesgo de recidiva por ejemplo, entonces nos basamos en detalles como la mitosis, como la localización, y como el número de mitosis y el tamaño quiero decir, entonces claro, es muy importante también tener en cuenta que el genotipo por ejemplo sí que nos da una información bastante consistente entre distintos autores para que se considere como una información pronostica.
De hecho concretamente si las mutaciones que hay presentes en el Exon 11 son del tipo de lección y implican una zona especialmente crítica como son los codones 557 y 558, si esto es así estos pacientes tienes muchísimo más riesgo de recidiva temprana, y bueno esta información que también conocemos desde la investigación de biología molecular, no está integrada todavía en las armas de decisión clínica que utilizamos los clínicos, pero también es importante porque esperamos que en un futuro próximo podamos también utilizarlas, porque nos parecen más sólidas y más seguras, más objetivas en definitiva, porque claro estas considerando el dar o no tres años de imatinib, con lo que supone para el paciente en cuanto a tolerancia y en cuanto a lo que supone también para el sistema en cuanto a coste, porque tres años de imatinib tiene un precio de ciento y pico mil euros en ese paciente, y esa decisión la estamos tomando a veces con detalles como si tiene cinco mitosis o si tiene seis mitosis, si tiene 4,9cm o si tiene 5,2cm.
Por lo tanto son detalles muy sutiles y necesitamos algo más robusto para tomar esa decisión, y por eso creo que es importante el análisis de factores pronósticos moleculares, y por ultimo hemos hablado también de los factores predictivos que nos ayudan a conocer cómo responde la enfermedad metastásica a distintos tratamientos, y esto es algo que también es relevante porque si bien conocemos que el genotipo primario el tipo de mutaciones que existe en “Gist” va a condicionar en la respuesta al tratamiento con imatinib que tienen exón 11 mutado van a responder más tiempo. También conocemos que ese genotipo primario está relacionado con la mayor respuesta al sunitinib, es decir los exones 9 mutados o los Wall Type van a responder mejor al sunitinib y por lo tanto esa información también es interesante, pero nos interesa ir más allá, eso ya lo sabíamos hace ocho años incluso, pero ahora sabemos más detalles como por ejemplo el hecho de que dentro del Gist, que es una gran familia de tumores, hay una entidad que se llama la Wall type que se considera una entidad totalmente diferente.
Las señalización del kit es importante pero no tan relevante como en gist mutados, y se ha identificado una serie de subpoblaciones como son los deficientes de SDH que se pueden beneficiar de tratamientos específicos, y por eso he enfatizado la necesidad de hacer estudios clínicos solamente con Wall type, o sea separando esa población de los mutados.
Porque aquí sería muy interesante utilizar los tratamientos anti biecer, se ha visto y se ha sugerido que en experimentos preclínicos, que en esta entidad dentro de Wall Type, los SDH deficientes, tendrían un entorno de pseudohypoxia que favorecería el estímulo de genes de angiogénesis, por lo tanto un tratamiento anti angiogénico en estos pacientes tendría mucha razón de ser, y también conocemos como mejorar tanto la primera línea como la segunda línea. La primera línea esperamos que se mejore desde distintas situaciones, primero tener nuevos inhibidores de terosinquinasa con más selectividad al receptor, y luego también buscando que tengamos más apoptosis, el problema del Gist es que estabiliza la enfermedad pero no erradica, la apoptosis está muy retardada. Y por eso creemos que también es un buen campo para mejorar.
