por Clare Sansom, reportera de ecancer

Todos los tipos de cáncer son causados por una o más mutaciones somáticas, pero nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares que generan estas mutaciones es todavía muy limitado.

Sabemos que algunas mutaciones están relacionadas con la exposición a algunos agentes cancerígenos en particular, como la luz ultravioleta o el humo del tabaco, y otras a defectos en los mecanismos de reparación del ADN.

Cada proceso que subyace una mutación somática genera un patrón característico y diferente de mutaciones, al cual se le ha denominado "firma".

Hasta hace poco, nuestro entendimiento acerca de estas firmas mutacionales se basaba en estudios de genes individuales de los cuales se sabe que mutan frecuentemente en el cáncer, y que han sido necesariamente limitados.

Sin embargo, la tecnología de secuenciación es ahora lo suficientemente avanzada como para permitir la secuenciación precisa y bastante rápida de genomas humanos enteros, incluyendo genomas tumorales.

Después de un estudio piloto en cáncer de mama, un gran grupo internacional de investigadores dirigido por Sir Michael Stratton, del Wellcome Trust Sanger Institute, (Hinxton, Reino Unido) ha analizado las secuencias del genoma de 7.042 tipos de cáncer, las ha comparado con ADN normal emparejado y han determinado sus firmas mutacionales.

Este estudio fue descrito como "un hito" por el periodista científico James Gallagher  de la BBC y como "fascinante e importante" por el Cancer Research UK.

Los genomas estudiados comprendieron treinta tipos comunes o relativamente comunes de cáncer; todo el genoma se secuenció en 507 casos y la parte de codificación de proteínas del genoma (el exoma) fue secuenciada en las restantes 6535.

Un total de 4.938.362 sustituciones de una sola base y pequeñas inserciones / deleciones (indeles) fueron identificadas en los 7.042 genomas.

El número de mutaciones observadas en cada muestra varió en gran medida; en general, los tumores pediátricos tuvieron el menor número de mutaciones y los tumores asociados con la exposición crónica a agentes carcinógenos, tales como tumores de pulmón en los fumadores el mayor.

Los investigadores analizaron las sustituciones de bases, las deleciones y los reordenamientos cromosómicos presentes en cada muestra de tumor, y el contexto de secuencia de cada mutación, con el fin de distinguir grupos de mutaciones, que con frecuencia  se presentaban juntos.

Veintiuna de esas llamadas “firmas mutacionales” pudieron ser distinguidas en el conjunto completo de genomas de cáncer; la mayoría de los genomas individuales contenían más de una firma, con muchos grupos diferentes de firmas que ocurrían al mismo tiempo.

Al menos dos firmas fueron observadas en la mayoría de los tipos de cáncer, donde la mayor cantidad de éstas -seis- estuvo asociada a cáncer de hígado, útero y estómago.

De manera similar, diecisiete de esas veintiún llamadas 'firmas mutacionales' podían distinguirse en más de un tipo de cáncer.

Algunas de estas firmas fueron caracterizadas por un tipo específico de sustitución base, mientras los tipos de sustitución estaban representados casi por igual en algunas otras.

La firma que fue observada en la mayoría de las muestras de cáncer – Firma 1, la cual luego es subdividada en 1A y 1B – fue la única que tenía una fuerte correlación con la edad del paciente al momento del diagnóstico; lo cual sugiere que estas mutaciones serán adquiridas de manera gradual a lo largo de la vida del paciente.

La Firma 2, una firma común que se encontró en 16 de los 30 tipos de cáncer, se caracterizó por la mutación de citosina a timina o guanina, y los investigadores propusieron que esta firma podría surgir de la sobreactividad de una familia de enzimas conocida como citidina deaminasa APOBEC.

La Firma 13, la cual fue encontrada sólo en tumores de mama y de cuello uterino, también se asoció con la sobreactividad de esta familia de enzimas.
Otras firmas mutacionales podrían estar asociadas con el daño en el ADN atribuido a carcinógenos específicos.

Por ejemplo, la Firma 4, la cual es común en cáncer de pulmón, tiene características mutacionales que son típicas  del daño en el ADN asociado con los carcinógenos del tabaco. Por su parte, la Firma 7, la cual fue encontrada en melanoma y cáncer de cabeza y cuello, incluye tipos de mutaciones que se sabe que son inducidas por la radiación ultravioleta y, finalmente, la Firma 11 que se puede asociar con el pre-tratamiento con temozolomida y otros agentes alquilantes.

Sin embargo, los investigadores fueron incapaces de descifrar el origen de muchas de las otras firmas.

Se encontraron muchos tumores que contenían grupos de híper-mutaciones en pequeñas regiones genómicas, conocidos como kataegis, adicionalmente a una o más de las firmas.

En conjunto, estos resultados revelan algo de la diversidad de los procesos moleculares que subyacen en el desarrollo del cáncer, incluyendo muchos procesos distintos que aún no se han aclarado detalladamente, por lo que es probable que entender estos procesos sea muy útil en el desarrollo de nuevas terapias.

Referencia
Alexandrov, L.B., Nik-Zainal, S., Wedge, D.C. and over 70 others (2013). Firmas de los procesos mutacionales en el cáncer humano. Nature, publicado en línea antes de su impresión el 14 de Agosto de 2013. doi:10.1038/nature12477