Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de NYU Langone Health, revela cómo las células cancerosas de la sangre penetran en los pulmones, dañan el tejido y provocan graves problemas respiratorios.

Publicado en Nature Immunology, este nuevo trabajo aborda la leucemia mieloide aguda (LMA), un tipo de cáncer en el que las células de la médula ósea que normalmente se convertirían en células sanguíneas comienzan, en cambio, a multiplicarse de forma anómala.

La insuficiencia respiratoria es una complicación temprana frecuente de la LMA causada por la infiltración de células cancerosas en los pulmones, pero este proceso se conoce aún muy poco.

Los investigadores afirman que reducir las crisis respiratorias tempranas es fundamental para dar tiempo a que los tratamientos contra la LMA surtan efecto.

Al examinar cortes de tejido pulmonar de ratones, así como biopsias de tejido de pacientes con «afectación» pulmonar por LMA, los autores del estudio descubrieron que las células cancerosas de la LMA se infiltran en los pulmones a través de los finos vasos sanguíneos de la pared alveolar, filtrándose hacia el tejido conectivo (estroma).

Una vez allí, las células de la LMA alteran la estructura del estroma al aumentar el número de fibroblastos, células que producen el colágeno que proporciona la resistencia y la elasticidad necesarias para respirar.

En el contexto de la LMA, la hiperactividad de dichas células da lugar a tejido cicatricial (fibrosis) que dificulta la respiración.

Las pruebas del estudio también revelaron que los cambios estructurales provocados por la LMA afectan a la composición de las células inmunitarias en los pulmones, con un desplazamiento de las poblaciones celulares que atacan a las células cancerosas (por ejemplo, los linfocitos) hacia las células mieloides que atenúan la respuesta inmunitaria.

Además, el estudio reveló que la presencia de células de la LMA iba acompañada de una disminución significativa del número de aerocitos endoteliales capilares, células que permiten a los pulmones suministrar oxígeno al torrente sanguíneo como parte del proceso respiratorio.

«En nuestro campo ha habido una falta de comprensión sobre cómo las células leucémicas invaden los pulmones, por qué desencadenan crisis respiratorias y por qué los esteroides contrarrestan este efecto en cierta medida», afirmó el Dr. Iannis Aifantis, catedrático del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y miembro del Centro Oncológico Perlmutter de NYU Langone.

«Nuestros resultados describen por primera vez dianas moleculares específicas que reducen la infiltración pulmonar, contra las cuales se pueden diseñar nuevas clases de fármacos mejor adaptadas».

Otro hallazgo clave se derivó del análisis realizado por el equipo de investigación de casos anteriores de LMA.

El tratamiento con esteroides se utiliza con frecuencia cuando un paciente sufre una crisis respiratoria, basándose en conjeturas fundamentadas o en la experiencia de los médicos, más que en resultados de pruebas científicas.

En su análisis, los investigadores descubrieron que todos los pacientes tratados con prednisona cuando su respiración empeoraba debido a la infiltración pulmonar leucémica mostraban una mejora espectacular de la función respiratoria en un plazo de 12 horas.

Los mecanismos recién descubiertos se convierten en dianas farmacológicas

Dado que las células de la LMA se originan en la médula ósea, estudios anteriores han examinado su relación con las células inmunitarias de la médula, pero no con las de los pulmones.

En el presente estudio, los investigadores combinaron experimentos de célula única, espaciales y funcionales para desentrañar las interacciones entre la LMA y su microambiente en el pulmón.

Por ejemplo, utilizaron la transcriptómica de célula única, una técnica que mide la actividad de los genes en células individuales.

Al capturar simultáneamente las señales genéticas activas (por ejemplo, secuencias de ARNm) de miles de células individuales, esta técnica revela la diversidad celular e identifica tipos de células poco comunes.

También utilizaron la transcriptómica espacial para cartografiar las ubicaciones exactas en los tejidos donde los genes estaban activos, ya que las células se comportan de manera diferente en función de sus vecinas.

Al cartografiar las interacciones entre los tipos celulares en los pulmones leucémicos, el equipo identificó dos proteínas como responsables de una inflamación pulmonar generalizada que dificulta la respiración. Una de ellas era la galectina-9, que se une a moléculas de azúcar en la superficie celular y facilita la comunicación entre las células.

La otra era la proteína receptora de la interleucina-33 (IL-33) presente en la superficie de las células leucémicas, que transmite señales en el tejido pulmonar dañado cuando se acopla a su receptor.

Los investigadores descubrieron que en las células de la LMA se produce una mayor cantidad de galectina-9 debido a la inflamación y a las interacciones célula-célula en los pulmones infiltrados.

En los pulmones de los pacientes con LMA también se observaron niveles de señalización del receptor de la IL-33 superiores a lo normal.

Los autores del estudio demostraron que el bloqueo de la acción de cualquiera de estas vías de señalización detiene la infiltración de células de LMA en los pulmones al afectar tanto a las células inmunitarias como a las cancerosas.

En este sentido, un ensayo clínico de fase I (NCT05829226) está evaluando si un tratamiento con anticuerpos, pionero en su género y dirigido contra la galectina-9, puede combatir la LMA.

«Nuestros resultados aportan la primera evidencia de que el tratamiento temprano con esteroides debería pasar de ser algo que los médicos prueban basándose en su criterio a convertirse en una directriz terapéutica en este ámbito que salve vidas», afirmó la Dra. Varvara Paraskevopoulou, profesora del Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. «Nuestro siguiente paso es determinar si la combinación del bloqueo de la galectina-9 con la quimioterapia estándar o con terapias dirigidas aporta un valor añadido en el ámbito clínico».

La Sociedad Americana contra el Cáncer estima que en 2026 se diagnosticará LMA a 23 000 personas y que 11 500 fallecerán a causa de esta enfermedad.

Junto con los doctores Aifantis y Paraskevopoulou, los autores del estudio del Departamento de Patología de NYU Langone fueron Wafa Al-Santli, máster; Juan Carlos Balandrán, doctor; Fang Zhou, doctor en Medicina; Ali Rashidfarrokhi, doctor; Michael Cross; Konstantinos Ntatsoulis, máster; Tejas Patel, doctor en Medicina; Xufeng Chen, doctor; Thales Y. Papagiannakopoulos, PhD; Andre Moreira, MD; y Aristotelis Tsirigos, PhD. Otros autores de NYU Langone fueron Stephen Yeung, PhD, y Kamal M. Khanna, PhD, del Departamento de Microbiología, así como Ziyan Lin, de los Laboratorios de Bioinformática Aplicada de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU.

Fuente: NYU Langone Health / Facultad de Medicina Grossman de la NYU