Según una nueva investigación, el bloqueo de IL1RAP —un receptor que se encuentra en un punto clave de control de la señalización inflamatoria— puede alterar la red inflamatoria impulsada por el tumor que contribuye a que el cáncer de páncreas se resista al tratamiento.

Dirigidos por investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Centre, adscrito a la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami, estos hallazgos están dando paso ahora a un ensayo clínico neoadyuvante, el primero de su clase, que combina la terapia dirigida contra el IL1RAP con la quimioinmunoterapia en pacientes con cáncer de páncreas operable antes de la cirugía.

El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los cánceres más difíciles de tratar. Una de las razones principales es su microambiente tumoral, una compleja red de células que ayuda a los tumores a resistir la quimioterapia y la inmunoterapia.

Aunque los titulares recientes destacan una nueva terapia dirigida contra el KRAS que prolonga la supervivencia en pacientes con cáncer metastásico, este paradigma tardará años en extenderse a los pacientes con cáncer de páncreas operable, y la necesidad de nuevas estrategias en esta última población es urgente y constante.

En este nuevo estudio publicado en JCI Insight, el Dr. Jashodeep Datta y sus colegas muestran cómo el IL1RAP conecta las células tumorales, las células inmunitarias y los fibroblastos en una red coordinada que sustenta la resistencia del cáncer al tratamiento.

En lugar de actuar por sí solos, los tumores pancreáticos dependen de las células circundantes para sobrevivir y adaptarse. «Cuando nos centramos en la IL1RAP, estamos bloqueando un receptor “auxiliar” común del que dependen muchas señales inflamatorias para transmitir su mensaje», afirmó el Dr. Datta, cirujano oncólogo especializado en cáncer de páncreas y del tracto hepatobiliar, codirector del Grupo de Enfermedades Gastrointestinales de Sylvester y autor principal del estudio.

Al bloquear ese cuello de botella, los investigadores pueden atenuar toda una red de inflamación impulsada por el tumor. Esto resulta fundamental en el cáncer de páncreas, ya que este entorno «inflamado pero inmunosuprimido» es una de las principales razones por las que la quimioterapia y la inmunoterapia suelen resultar ineficaces.

Los niveles elevados de IL1RAP ayudan a los tumores a mantener su crecimiento y su resistencia al tratamiento. Si el IL1RAP ayuda a los tumores a mantener sus defensas, bloquearlo podría contribuir a debilitarlas.

El equipo de Sylvester descubrió en investigaciones preclínicas que la inhibición de la IL1RAP remodela el microambiente tumoral.

Las células inmunosupresoras disminuyen, mientras que las células T se vuelven más activas y eficaces. Los tumores presentan menos fibrosis y una mejor respuesta a la terapia combinada.

El objetivo no es solo atacar las células cancerosas, sino reprogramar el entorno que las protege, haciendo que los tratamientos existentes funcionen mejor, explicó Datta.

Al identificar la IL1RAP como una vulnerabilidad terapéutica y vincular su actividad a la respuesta al tratamiento, los resultados preliminares sientan las bases para una nueva estrategia destinada a confirmar esta relación.

A partir de estos hallazgos, se está llevando a cabo actualmente en Sylvester un ensayo clínico neoadyuvante en pacientes, en el que se combina una terapia dirigida contra la IL1RAP con quimioinmunoterapia en pacientes con cánceres de páncreas operables antes de la cirugía.

«Llevar este trabajo a un ensayo clínico supone un avance histórico para nuestro programa de cáncer gastrointestinal en Sylvester», afirmó Datta.

«Estamos probando una estrategia clara y centrada en el paciente para inhibir la IL1RAP mediante un plan de tratamiento que puede administrarse en la clínica».

El ensayo permite a los investigadores evaluar los tumores antes y después del tratamiento, lo que ofrece una oportunidad única para comprender cómo cambia la biología del paciente.

«Cada nuevo enfoque nos ayuda a aprender más», señaló el Dr. Peter Hosein, coautor del estudio, codirector del Grupo de Enfermedades de Cánceres Gastrointestinales de Sylvester, director asociado de investigación clínica en el SPCRI y catedrático de medicina clínica en la Facultad de Medicina Miller.

«Este ensayo nos brinda una oportunidad única para vincular la ciencia directamente con los resultados de los pacientes, lo cual es esencial para el avance de este campo».

El trabajo cuenta con el respaldo de una beca de investigación traslacional altamente competitiva concedida por la Fundación V a Datta y a su equipo de investigación, lo que lo sitúa entre un reducido grupo de equipos traslacionales financiados que se seleccionan cada año.

Los candidatos a esta subvención se someten a una meticulosa revisión por pares a nivel nacional antes de la selección, y los seleccionados reciben 800 000 dólares a lo largo de cuatro años para financiar su investigación «del laboratorio a la cama del paciente» y para llevar estrategias novedosas a ensayos clínicos en fase temprana.

Artículo: Las redes mieloides-estromales que expresan IL1RAP representan una vulnerabilidad terapéutica para mejorar la sensibilidad a la quimioinmunoterapia en el cáncer de páncreas

Fuente: Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami