El cáncer de páncreas es uno de los tipos de cáncer más mortales y constituye la tercera causa principal de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos.

Aunque los científicos siguen buscando nuevas terapias, también se pueden lograr avances importantes al comprender cómo funcionan los fármacos ya existentes.

Al desentrañar la biología subyacente, los investigadores pueden identificar nuevas formas de utilizar los fármacos existentes, mejorar su eficacia y superar las barreras que han limitado su impacto clínico.

La investigación básica llevada a cabo en el Instituto Salk permite este tipo de innovación. En un nuevo estudio, los investigadores del Salk examinaron los efectos del entinostat, un fármaco oncológico en fase de investigación que inhibe unas enzimas denominadas deacetilasas de histonas (HDAC).

Sus hallazgos les llevaron a diseñar nuevas formas de utilizar el entinostat contra el cáncer de páncreas, entre ellas su combinación con terapias que inducen daño en el ADN y el desarrollo de un método de administración basado en nanopartículas que reduce los efectos secundarios.

El estudio se publicó en Proceedings of the National Academy of Sciences el 22 de junio de 2026 y fue financiado tanto por subvenciones federales de investigación de los Institutos Nacionales de Salud como por donaciones filantrópicas privadas.

«Los inhibidores de las HDAC se han mostrado prometedores como terapias contra el cáncer, pero no han funcionado tan bien como esperaban los investigadores, en parte debido a problemas de toxicidad», afirma el coautor correspondiente del estudio, el Dr. Ronald Evans, catedrático y titular de la Cátedra March of Dimes de Biología Molecular y del Desarrollo en el Instituto Salk.

«Los científicos no han comprendido del todo cómo actúan estos fármacos en los distintos tipos de cáncer ni cómo utilizarlos de forma más eficaz. Nos propusimos cambiar esa situación».

¿Qué hacen los inhibidores de HDAC en el cáncer de páncreas?

Los científicos llevan mucho tiempo interesados en los inhibidores de HDAC, incluido el entinostat, debido a su potencial anticancerígeno.

Sin embargo, las células sanas normales también tienen proteínas HDAC, y estas deben permanecer intactas. Esto complica el tratamiento con inhibidores de HDAC como el entinostat; pero para los científicos básicos, «complicado» no es motivo para rendirse.

«Cuando un fármaco no cumple las expectativas en la práctica clínica, la gente tiende a dar la espalda; pero nuestro trabajo como investigadores básicos consiste en comprender por qué las cosas no funcionan como se esperaba, en lugar de desperdiciar millones o miles de millones de dólares en investigación», afirma el coautor correspondiente Michael Downes, científico sénior del laboratorio de Evans.

«Al estudiar la biología subyacente, a menudo podemos encontrar mejores formas de utilizar un fármaco, liberando todo su potencial». Para explorar la biología subyacente de los inhibidores de las HDAC, el equipo del Salk examinó células de cáncer de páncreas tanto humanas como de ratón y analizó cómo cambiaba la actividad génica tras el tratamiento con entinostat.

Descubrieron una función inesperada de las HDAC en el control de un grupo crítico de genes en las células de cáncer de páncreas: los responsables de reparar el ADN dañado.

Las HDAC ayudan a mantener activos estos genes, lo que permite a los tumores pancreáticos reparar eficazmente el daño en el ADN y sobrevivir.

Cuando se bloqueó la actividad de las HDAC con entinostat, los genes de reparación del ADN se inhibieron. Como resultado, las células cancerosas se volvieron menos capaces de reparar el daño en el ADN y más vulnerables a las terapias que inducen dicho daño.

Muchos tratamientos de uso común para el cáncer de páncreas, entre ellos la quimioterapia y la radioterapia, actúan infligiendo suficiente daño en el ADN como para destruir las células cancerosas.

Sin embargo, las células cancerosas suelen mantener sus genes de reparación del ADN muy activos, lo que les permite reparar rápidamente su ADN y evadir la muerte.

«La actividad de los genes de reparación del daño en el ADN es una de las razones por las que la quimioterapia y otras terapias que dañan el ADN suelen tener una eficacia limitada», afirma el primer autor, Gaoyang Liang, investigador del laboratorio de Evans.

«Al combinar el entinostat con terapias que dañan el ADN, logramos que estos tratamientos resultaran significativamente más eficaces en modelos de cáncer de páncreas».

¿Cómo regulan las HDAC los genes de reparación del ADN?

Las HDAC son conocidas tradicionalmente por ayudar a mantener los genes inactivos. Lo hacen limitando el acceso del ADN a la maquinaria transcripcional de la célula, el conjunto de proteínas responsables de leer el ADN y activar los genes.

Entonces, ¿por qué las HDAC desempeñan el papel contrario en el caso de los genes de reparación del ADN? Para averiguarlo, los investigadores cartografiaron la actividad de las HDAC en todo el genoma de la célula cancerosa y examinaron cómo esto afecta a la maquinaria transcripcional de la célula.

Lo que descubrieron apuntaba a una función de las HDAC que hasta entonces no se había reconocido en su justa medida. En lugar de limitarse simplemente a restringir el acceso al ADN, las HDAC también ayudan a controlar la distribución adecuada de la maquinaria transcripcional a lo largo del genoma.

Cuando se bloqueó la actividad de las HDAC, la maquinaria transcripcional se redistribuyó alejándose de los genes de reparación del ADN, lo que provocó que dichos genes se desactivaran.

«Piense en las HDAC como gestores de operaciones que ayudan a dirigir los recursos de las células cancerosas hacia funciones críticas como la reparación del ADN», afirma Liang.

«Cuando bloqueamos la actividad de las HDAC, las células perdieron esa orientación y ya no pudieron mantener activos los genes de reparación del ADN, lo que las hizo vulnerables al daño en el ADN».

Hacer que los inhibidores de las HDAC sean más tolerables

Con los nuevos conocimientos sobre cómo actúan los inhibidores de las HDAC en los tumores pancreáticos, los investigadores se centraron a continuación en mejorar su uso en pacientes.

A pesar de su potencial antitumoral, el uso de los inhibidores de las HDAC se ha visto limitado por los efectos secundarios tóxicos derivados del bloqueo de la actividad de las HDAC en los tejidos sanos.

«Se han estudiado inhibidores de las HDAC como el entinostat: tiene efectos antitumorales significativos, pero también puede provocar toxicidad», afirma el coautor Morgan Truitt, doctor en Ciencias y científico del laboratorio de Evans.

«Cuando se dispone de un fármaco como ese, uno se pregunta cómo se puede hacer que funcione mejor desde el punto de vista clínico».

«Una forma es reducir la dosis al tiempo que se aprovecha algo que actúe de forma sinérgica y letal con él», continúa Truitt, «como combinar el entinostat con agentes que dañan el ADN. Otra sería mantener la dosis eficaz del fármaco y sus efectos antitumorales, al tiempo que se reduce la toxicidad para los tejidos normales. Eso es lo que nos llevó a explorar un enfoque de administración basado en nanopartículas».

En colaboración con investigadores del MIT, el equipo desarrolló una versión de entinostat cargada en nanopartículas con forma de escoba de botella.

Estas nanopartículas se acumulan preferentemente en los tumores y liberan entinostat de forma gradual a lo largo del tiempo.

En modelos preclínicos, la terapia basada en nanopartículas produjo una fuerte actividad antitumoral al tiempo que reducía la toxicidad, lo que sugiere que tiene un futuro prometedor para su aplicación clínica.

¿Qué viene ahora?

Los investigadores creen que los hallazgos tendrán aplicaciones más allá del cáncer de páncreas.

Muchos tipos de cáncer dependen de una sólida reparación del ADN para sobrevivir al tratamiento, lo que plantea la posibilidad de que los inhibidores de HDAC puedan mejorar la eficacia de las terapias que dañan el ADN también en otros tipos de cáncer.

Asimismo, es necesaria una mayor optimización de las nanopartículas en forma de cepillo de botella, lo que incluye ajustar con precisión las tasas de liberación del fármaco para maximizar su efecto y cargarlas tanto con entinostat como con un agente que dañe el ADN, de modo que ambos fármacos se administren en el mismo lugar al mismo tiempo.

En términos más generales, el estudio pone de relieve la necesidad constante de investigación fundamental sobre el funcionamiento de las terapias existentes, de modo que podamos seguir descubriendo nuevas oportunidades para su uso y mejorar los resultados de los pacientes.

Artículo: La inhibición de las HDAC sensibiliza los tumores pancreáticos al daño en el ADN mediante la redistribución global de la maquinaria transcripcional

Fuente: Instituto Salk