En el caso de los tipos de cáncer de sangre altamente agresivos, el trasplante de células madre suele ser la única terapia potencialmente curativa; sin embargo, incluso tras un trasplante, estos cánceres suelen reaparecer.

Ahora, un ensayo clínico, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis, demuestra que un trasplante de células madre en el que las células del donante han sido modificadas genéticamente para eliminar una proteína concreta ayuda a prevenir los efectos secundarios tóxicos y podría mejorar la eficacia de las terapias administradas tras el trasplante para ayudar a prevenir la recurrencia del cáncer.

El estudio se llevó a cabo en el Siteman Cancer Centre, con sede en el Barnes-Jewish Hospital y WashU Medicine, y en otros 14 centros de Estados Unidos y Canadá.

Los resultados se han publicado en la revista Nature Medicine.

Según el autor correspondiente del estudio, John F. DiPersio, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, catedrático de Medicina Virginia E. & Sam J. Golman en WashU Medicine, esta tecnología de edición genética podría ayudar a resolver una frustración de larga data en el campo: La terapia con células CAR-T —una inmunoterapia que trata eficazmente algunos tipos de cánceres sanguíneos agresivos— no ha funcionado contra todos los cánceres sanguíneos, incluidos la leucemia mieloide aguda (LMA) y el síndrome mielodisplásico (SMD).

Según DiPersio, que trata a pacientes en Siteman y es miembro de su equipo de investigación, los cánceres mieloides como la LMA y el SMD son difíciles de tratar con células CAR-T porque las mismas proteínas de las células cancerosas que la inmunoterapia busca para destruir también están presentes en las células mieloides sanas, incluidas las células madre terapéuticas de los donantes.

Por ello, la terapia anticancerígena conlleva un alto riesgo de toxicidad, ya que también destruye células madre sanguíneas sanas, lo que puede desencadenar una peligrosa cascada inflamatoria.

Este efecto también podría diluir la eficacia de la terapia anticancerígena, ya que muchas de las células CAR-T atacan a objetivos equivocados, dejando intactas numerosas células cancerosas.

Este concepto básico fue descrito por primera vez por la Dra. Miriam Y. Kim, actualmente profesora adjunta de medicina en WashU Medicine.

Inició esta investigación como investigadora posdoctoral en la Universidad de Pensilvania y continuó el trabajo en el laboratorio de DiPersio antes de convertirse en investigadora independiente en la División de Oncología de WashU Medicine.

Atiende a pacientes en Siteman y también es miembro del equipo de investigación de dicho centro.

Para este ensayo clínico, los pacientes con LMA y SMD recibieron células madre de donantes a las que se les había eliminado una proteína diana, denominada CD33, con la esperanza de que la inmunoterapia dirigida contra la CD33 destruyera el cáncer e ignorara las células sanas.

«Nos alientan los resultados de este estudio, que muestran que un trasplante de células madre con deleción de CD33 presenta resultados muy similares a los del trasplante estándar de células madre», afirmó DiPersio, quien también dirige el Centro de Inmunoterapia Genética y Celular de WashU Medicine.

«En el futuro, esperamos poder combinar esto con inmunoterapias dirigidas contra el CD33, como las células CAR-T, y mejorar las opciones de tratamiento para los pacientes con estos tipos de cáncer de sangre tan agresivos».

Con ese fin, DiPersio y sus colaboradores también han publicado un estudio de un caso único de un paciente con LMA de alto riesgo que recibió un trasplante de células madre con deleción de CD33 y, posteriormente, tras una recaída tras el trasplante, recibió una terapia con células CAR-T dirigidas contra CD33, en la que se utilizaron células T del mismo donante que proporcionó el trasplante de células madre.

El paciente —que padecía uno de los tipos más agresivos de LMA— logró una remisión completa y permanece libre de cáncer más de un año después de recibir la terapia con células CAR-T.

El paciente también recuperó una producción normal de células sanguíneas, todas ellas carentes de CD33, lo que demuestra que las células del donante modificadas genéticamente se habían establecido en la médula ósea.

DiPersio es el autor principal de este estudio, publicado en JCO Precision Oncology.

El CD33 es una proteína interesante para eliminar de las células madre del donante, ya que solo está presente en las células hematopoyéticas y no en otros tejidos, y porque hay pruebas de que no es necesaria para el correcto funcionamiento de las células madre sanguíneas, dado que las personas que nacen sin CD33 no presentan problemas de salud aparentes.

Una vez que un paciente ha recibido con éxito este tipo de trasplante de células madre, cualquier célula restante en el organismo que presente CD33 en su superficie debería ser, en teoría, únicamente el cáncer.

Entonces, las células CAR-T u otra inmunoterapia diseñada para atacar a la CD33 matarían únicamente a las células cancerosas y dejarían intactas las células madre sanas del donante.

En este ensayo clínico multicéntrico de fase 1/2, 30 pacientes adultos con LMA o SMD con alto riesgo de recaída recibieron un trasplante de células madre en el que se había eliminado la CD33 de las células del donante mediante la tecnología de edición genética CRISPR antes del procedimiento de trasplante.

El producto de células madre con CD33 eliminado se denomina tremtelectogene empogeditemcel (trem-cel) y fue fabricado por Vor Biopharma, que financió el estudio.

Como prueba de concepto, los pacientes también recibieron una terapia de mantenimiento dirigida contra el CD33, tras someterse al trasplante de células madre.

Aunque no se trata de una célula CAR-T dirigida contra el CD33, la terapia de mantenimiento, denominada gemtuzumab ozogamicina, es un tipo de anticuerpo modificado genéticamente que se dirige contra el CD33 y transporta un fármaco anticanceroso.

La gemtuzumab ozogamicina está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar la LMA CD33-positiva y se encuentra en ensayos clínicos para el SMD CD33-positivo.

Aunque ayuda a prevenir las recaídas, el uso del fármaco es limitado, ya que puede causar toxicidad hepática y daño a las células sanguíneas, incluyendo recuentos peligrosamente bajos de glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas.

Todos los pacientes lograron el injerto de sus células madre trasplantadas para el día 28, lo que significa que las células se habían acumulado en la médula ósea y habían comenzado a funcionar.

Algunos pacientes alcanzaron este objetivo antes, y la producción de plaquetas se restableció, de media, a los 16 días.

Estos plazos son comparables a los de los trasplantes estándar de células madre.

La supervivencia media fue de algo más de 14 meses.

Diecinueve pacientes recibieron al menos un ciclo de la terapia de mantenimiento con anticuerpos como parte de un protocolo de escalada de dosis, y los investigadores pudieron establecer la dosis recomendada.

Los investigadores observaron que los pacientes mantuvieron los recuentos de células sanguíneas con todas las dosis, lo que sugiere que el trasplante de células madre editadas genéticamente protegió a los pacientes de los recuentos de células sanguíneas peligrosamente bajos que suelen observarse durante esta terapia de mantenimiento tras un trasplante estándar de células madre.

Los efectos secundarios durante el tratamiento fueron similares a los de los trasplantes estándar, incluyendo anemia, trombocitopenia, fiebre, infecciones y enfermedad de injerto contra huésped, en la que las células del donante atacan los tejidos sanos del paciente.

Siete pacientes fallecieron durante el estudio, cuatro de ellos debido a la progresión del cáncer y tres por causas relacionadas con el trasplante, entre ellas insuficiencia renal, toxicidad hepática y sepsis.

DiPersio afirmó que los resultados del estudio sientan las bases para desarrollar intervenciones combinadas de trasplante de células madre con deleción de CD33 e inmunoterapia dirigida contra el CD33 que eviten la destrucción de las células sanas del donante en el curso del tratamiento contra el cáncer.

Fuente: WashU Medicine