Investigadores de la Universidad de Columbia Británica y de BC Cancer han desarrollado una nueva forma de actuar sobre proteínas que durante mucho tiempo se han considerado «imposibles de tratar farmacológicamente», lo que abre la puerta a nuevos tratamientos para el cáncer de próstata y otras enfermedades graves.

Conocidas como proteínas intrínsecamente desordenadas, estas moléculas camaleónicas son extremadamente difíciles de tratar con medicamentos debido a su estructura flexible y en constante cambio.

Desempeñan un papel fundamental en una amplia gama de enfermedades —entre ellas el cáncer, los trastornos neurodegenerativos, las cardiopatías y las enfermedades autoinmunes—; sin embargo, en la actualidad solo existen unos pocos medicamentos capaces de actuar sobre ellas.

En un estudio publicado hoy en Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, los investigadores demuestran un nuevo enfoque para diseñar fármacos que se unan con mayor fuerza a estas proteínas y bloqueen su actividad causante de enfermedades.

En algunos casos, los compuestos que desarrollaron se unieron hasta un millón de veces más fuertemente que cualquier otro descrito anteriormente.

«Este estudio demuestra que las proteínas que antes se consideraban imposibles de tratar con fármacos pueden tratarse con una eficacia notable», afirmó la investigadora principal, la Dra. Marianne D. Sadar, profesora de patología y medicina de laboratorio en la Facultad de Medicina de la UBC y científica distinguida en BC Cancer.

«Los hallazgos podrían tener profundas implicaciones para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades, proporcionando una hoja de ruta para el desarrollo de nuevos tratamientos».

Un desafío de larga data en el descubrimiento de fármacos

A diferencia de la mayoría de las proteínas, que adoptan formas tridimensionales estables, las proteínas desordenadas contienen regiones flexibles que cambian al interactuar con moléculas dentro de las células.

Debido a que carecen de sitios de unión fijos, son extremadamente difíciles de tratar con fármacos tradicionales.

«La mayor parte del descubrimiento de fármacos es como diseñar una llave para una cerradura muy específica», afirmó la Dra. Sadar.

«Pero las proteínas desordenadas no se comportan en absoluto como cerraduras, se parecen más a hilos de espagueti en movimiento».

La Dra. Sadar y su equipo llevan décadas estudiando cómo actuar sobre estas proteínas.

En 2008, desarrollaron el primer compuesto capaz de unirse a ellas y, desde entonces, han llevado dos de esos fármacos a ensayos clínicos, lo que supone otro hito mundial en este campo.

A pesar de estos avances, lograr una unión fuerte y consistente ha seguido siendo un reto fundamental.

Una nueva estrategia contra el cáncer de próstata

El nuevo estudio se centró en una proteína específica, el receptor de andrógenos, que impulsa el crecimiento de la mayoría de los cánceres de próstata.

En lugar de encajar en un único punto fijo, los investigadores desarrollaron compuestos que interactúan con la región móvil de la proteína, la congelan en un estado inactivo y evitan que active los genes que impulsan el crecimiento del cáncer.

«Es un logro importante. Nuestros fármacos diana tenían una afinidad de unión un millón de veces mayor que los fármacos existentes dirigidos a estas regiones», afirmó la Dra. Natalie Strynadka, profesora de bioquímica y biología molecular en la Facultad de Medicina de la UBC.

Mediante la modificación sistemática de los compuestos a nivel molecular, los investigadores identificaron varios candidatos prometedores que desactivan eficazmente el receptor.

En estudios con animales, varios compuestos ralentizaron el crecimiento del cáncer de próstata de forma más eficaz que un tratamiento de uso común para esta enfermedad.

«Lo que nos sorprendió fue la eficacia con la que estas moléculas podían unirse a una proteína que no tiene una estructura fija», afirmó el Dr. Raymond Andersen, profesor del departamento de química de la UBC.

«Fuimos capaces de desactivar el receptor de andrógenos incluso en situaciones en las que los fármacos actuales contra el cáncer de próstata dejan de funcionar».

Los investigadores pretenden ahora llevar los candidatos más prometedores a ensayos clínicos, con el objetivo de desarrollar fármacos contra el cáncer de próstata que puedan utilizarse en fases más tempranas del tratamiento y con menos efectos secundarios.

Dado que las proteínas desordenadas están implicadas en muchas enfermedades, afirman que este enfoque podría tener un impacto mucho más amplio.

«Si el enfoque sigue demostrando su eficacia, podría ampliar drásticamente el número de proteínas a las que los científicos pueden dirigirse con medicamentos, convirtiendo lo que antes se consideraba un callejón sin salida en una nueva y prometedora frontera para el descubrimiento de fármacos», afirmó el Dr. Sadar.

Fuente: Universidad de Columbia Británica