Científicos del Centro Oncológico Integral Roswell Park han desarrollado una estrategia terapéutica en dos fases diseñada para eliminar de forma selectiva los tumores provocados por mutaciones en el gen TP53.

En una ponencia pronunciada en la Reunión Anual de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR) celebrada en San Diego, los científicos expusieron este nuevo enfoque para hacer frente a una alteración genética determinante responsable de más de la mitad de los cánceres humanos.

Si bien el gen TP53 actúa como una protección fundamental que impide el crecimiento de las células dañadas, se sabe que una versión dañada y «mutante» de la proteína p53 favorece la progresión tumoral y la resistencia a las terapias estándar.

Aunque los esfuerzos por actuar directamente sobre la p53 se han visto limitados por una selectividad deficiente y una alta toxicidad, la nueva estrategia de Roswell Park aborda este reto identificando una combinación de fármacos basada en mecanismos que aprovecha los defectos de respuesta únicos de las células con mutaciones en p53.

Dado que las mutaciones del TP53 se encuentran en muchos cánceres comunes —incluidos algunos cánceres de pulmón, mama, colorrectal, de ovario y de páncreas—, la nueva investigación podría ser relevante para el tratamiento de una amplia gama de tumores cancerosos.

« «Sabemos que las mutaciones de p53 tienen la capacidad de reprogramar por completo la forma en que las células cancerosas responden al daño en el ADN», afirma el Dr. Andrei Bakin, profesor de Oncología en el Departamento de Genética y Genómica del Cáncer de Roswell Park, quien dirigió el trabajo como autor principal y presentó los hallazgos en una ponencia invitada el 21 de abril en la AACR 2026.

«Nuestros hallazgos muestran que esta respuesta alterada puede utilizarse como una ventaja terapéutica, en lugar de como un obstáculo. »

La estrategia incorpora dos pasos coordinados. En primer lugar, un análogo de la timidina prepara a las células con mutaciones en p53 induciendo roturas de ADN posreplicativas que estas células no están preparadas para resolver.

Mientras que las células normales conservan los puntos de control funcionales dependientes de p53, las células con mutaciones en p53 acumulan daño.

El segundo paso bloquea entonces el punto de control G2, un mecanismo de supervivencia crítico en las células con deficiencia de p53, lo que conduce a la muerte celular selectiva.

El equipo explica el mecanismo fundamental que subyace a la acción cooperativa de estos dos fármacos, lo que proporciona una sólida justificación para su desarrollo ulterior y su aplicación clínica en cánceres con mutaciones en p53.

«Este estudio define una estrategia terapéutica en dos pasos altamente eficaz para los cánceres que albergan p53 mutante. Al separar la inducción del daño en el ADN de la inhibición del punto de control, superamos las principales limitaciones que han obstaculizado los enfoques anteriores, en particular, la escasa selectividad y la toxicidad limitante de la dosis», afirma el Dr. Bakin.

Esta nueva estrategia de tratamiento se está desarrollando a través de un ensayo clínico (NCT04511039) que se está llevando a cabo actualmente en Roswell Park, bajo la dirección del investigador principal, el Dr. Christos Fountzilas, MD, FACP, en pacientes con algunas formas de cáncer colorrectal o gastroesofágico.

El primer autor del estudio, el Dr. Mohammed Alruwaili, actualmente en la Universidad Northern Border de Arar, Arabia Saudí, contribuyó a este trabajo durante su formación de posgrado en Roswell Park.

Fuente: Roswell Park