Un estudio dirigido por José A. Seoane, director del Grupo de Biología Computacional del Instituto de Oncología del Vall d’Hebron (VHIO), identifica por primera vez la huella del exposoma —el conjunto de exposiciones ambientales y relacionadas con el estilo de vida— en el cáncer colorrectal de pacientes menores de 50 años a través de firmas epigenéticas.

Mediante el análisis comparativo de los patrones de metilación del ADN en pacientes menores y mayores de 50 años, el trabajo, publicado en la revista Nature Medicine, confirma la influencia de factores como la dieta, el nivel educativo y el tabaquismo.

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más frecuente en todo el mundo y la segunda causa principal de muerte por cáncer a nivel mundial, con una incidencia y una mortalidad que aumentan de forma constante con la edad.

Si bien se estima que el 90 % de los casos y las muertes a nivel mundial se producen en personas mayores de 50 años, en los últimos años se ha observado un aumento desproporcionado de la incidencia del CCR de aparición temprana (EOCRC), definido generalmente como el CCR diagnosticado en personas menores de 50 años.

En Estados Unidos, el cáncer colorrectal de aparición temprana (EOCRC) ya es la principal causa de muerte por cáncer en hombres menores de 50 años y la segunda en mujeres menores de 50.

«El cáncer colorrectal en pacientes menores de cincuenta años presenta características clínicas y patológicas particulares. Sin embargo, a nivel genómico, las alteraciones moleculares son similares y no se han identificado alteraciones específicas», explicó Elena Élez, jefa de la Unidad de Tumores Digestivos del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Grupo de Tumores del Tracto Gastrointestinal de VHIO.

«Por lo tanto, las causas del aumento del cáncer colorrectal de aparición temprana siguen sin estar claras», afirmó Iosune Baraibar, investigadora clínica del Grupo de Tumores del Tracto Gastrointestinal de VHIO.

La influencia del exposoma en el CEC de aparición temprana

Las hipótesis emergentes sugieren que los cambios en el estilo de vida y las exposiciones ambientales, conocidos colectivamente como el exposoma, podrían desempeñar un papel clave.

Sin embargo, los esfuerzos por identificar factores de riesgo modificables específicos del CEC de aparición temprana han tenido un éxito limitado.

La mayoría de los estudios comparan casos de CEC de aparición temprana con controles de la misma edad y describen los mismos factores de riesgo que los del cáncer colorrectal de aparición tardía.

Entre los factores de riesgo identificados anteriormente en estudios epidemiológicos se incluyen el tabaquismo, la dieta y el microbioma.

Sin embargo, los resultados han sido limitados, en parte porque las exposiciones ambientales a lo largo de la vida no siempre se han medido con precisión, lo que dificulta vincularlas claramente con el riesgo de cáncer.

No obstante, estudios recientes han identificado cambios específicos en la metilación del ADN causados por estas exposiciones, lo que abre nuevas vías para comprender mejor la enfermedad.

¿Qué son las marcas epigenéticas?

La epigenética es un sistema que activa o desactiva genes sin alterar la secuencia de ADN subyacente.

Un ejemplo es la metilación del ADN, cuando pequeñas marcas químicas se adhieren directamente al ADN.

«Si imaginamos el genoma como un libro, las marcas epigenéticas no cambian el texto, sino que funcionan como post-its o marcadores que indican qué capítulos deben leerse y cuáles deben saltarse», explicó José A. Seoane.

«Además, estos post-its pueden añadirse o eliminarse en función del entorno y el estilo de vida —la dieta, el estrés o la exposición a toxinas—, lo que influye en cómo se interpreta ese mismo libro a lo largo del tiempo».

«Exploramos los componentes del exposoma que podrían contribuir al desarrollo del cáncer colorrectal en personas jóvenes, en comparación con el cáncer colorrectal diagnosticado a edades más avanzadas, utilizando marcadores epigenéticos».

Con este fin, los investigadores elaboraron puntuaciones de riesgo basadas en marcas epigenéticas del ADN (metilación) que reflejan la exposición a factores como el estilo de vida y el entorno.

Para ello, utilizaron datos de metilación del ADN procedentes del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) y confirmaron los resultados en otros nueve grupos independientes de pacientes.

Compararon estas puntuaciones de riesgo de metilación entre casos de cáncer colorrectal de aparición temprana y tardía.

«En este análisis, observamos diferencias significativas en las firmas epigenéticas asociadas a la dieta, el tabaco y la exposición a pesticidas», afirmó Silvana Maas, investigadora posdoctoral del grupo de Seoane y primera autora de este estudio.

«Entre los pesticidas, destacó una señal de correlación muy clara entre la exposición al pesticida picloram y el cáncer colorrectal de aparición temprana».

Los investigadores estudiaron esta correlación en bases de datos poblacionales de los registros del Programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y en los datos sobre el uso de pesticidas del Proyecto Nacional de Síntesis de Pesticidas del USGS (USGC) por condados de los Estados Unidos, y observaron que la incidencia del cáncer colorrectal de aparición temprana se asociaba significativamente con el uso de picloram, incluso tras ajustar los datos por factores sociodemográficos y la exposición a otros pesticidas.

El picloram se ha utilizado como herbicida desde mediados de la década de 1960.

Por lo tanto, las personas diagnosticadas actualmente con LOCRC no habían estado expuestas a él durante su infancia, mientras que los casos de aparición temprana han estado expuestos a él durante una mayor parte de sus vidas, lo que podría explicar las diferencias en el desarrollo del cáncer.

¿Podría la exposición al herbicida picloram explicar la aparición del desarrollo tumoral?

«Ante una señal tan clara, decidimos analizar con más detalle las características moleculares de los tumores expuestos al picloram», explicó José A. Seoane.

«Observamos que los tumores con una alta exposición al pesticida presentaban menos mutaciones en el gen APC, un gen clave en el cáncer colorrectal que regula la vía Wnt, relacionada con el crecimiento celular. Esto sugiere que la exposición al picloram podría favorecer el desarrollo del cáncer incluso sin mutaciones en el gen APC».

«Será necesario seguir investigando para confirmar si la exposición al picloram está realmente detrás del desarrollo del cáncer colorrectal de aparición temprana», añadió.

La principal conclusión de este estudio es que la epigenética, concretamente la metilación, puede utilizarse como herramienta para medir la exposición ambiental en los tejidos.

Mediante este enfoque, los investigadores han podido identificar factores ya asociados al CCRCE, como la dieta y el tabaquismo, y también han detectado un nuevo factor de riesgo potencial: el pesticida picloram, que está estrechamente relacionado con este tipo de cáncer.

«En conclusión, nuestros hallazgos no solo proporcionan rasgos del exposoma basados en huellas epigenéticas que podrían estar contribuyendo al desarrollo del CCR, concretamente del CCR de aparición temprana, sino que también sientan una base sólida para abordar las exposiciones ambientales y los factores relacionados con el estilo de vida con el fin de reducir el riesgo de CCR de aparición temprana, lo que pone de relieve la importancia de promover intervenciones preventivas tanto a nivel individual como de políticas públicas», concluyó Seoane.

Dirigida por el Grupo de Computación del Cáncer del VHIO, esta investigación ha sido posible gracias a la financiación recibida de la Fundación «la Caixa» y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

Fuente: Instituto de Oncología Vall d'Hebron