La administración de nivolumab (Opdivo) directamente en lesiones bucales precancerosas provocó una reducción del tamaño de las lesiones y permitió a algunos pacientes evitar la cirugía, según los resultados de un ensayo clínico de fase I presentados en la Reunión Anual de 2026 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), celebrada del 17 al 22 de abril.

Aproximadamente el 5 % de la población general presenta lesiones precancerosas en la boca que pueden conllevar un riesgo de entre el 1 % y el 36 % de progresión a cáncer oral, dependiendo del grado de displasia (es decir, del grado de anomalía de las células de la lesión) y de otros factores, explicó el ponente Moran Amit, doctor en Medicina y doctor en Filosofía, cirujano y profesor adjunto del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas.

Dado que no existen biomarcadores fiables para predecir el riesgo de progresión, muchos pacientes suelen someterse a una resección quirúrgica de sus lesiones, pero este procedimiento se asocia a una elevada morbilidad, señaló.

«La boca es la vía principal para tantas funciones diferentes, como hablar, comer, beber y respirar. Piense en la última vez que tuvo una llaga en la boca, lo debilitante que fue. Ahora imagine a un paciente que tiene que someterse a cirugía en múltiples lugares de la boca, una y otra vez a medida que las lesiones reaparecen», dijo Amit, señalando que alrededor del 60 % de los pacientes presentan lesiones múltiples y que el riesgo de recurrencia tras la cirugía puede llegar al 40 %.

«Cada vez que un paciente tiene que someterse a una intervención quirúrgica, pierde volumen en la cavidad bucal, sobre todo en la lengua. Una vez que se pierde una cierta parte de la lengua, ya no se puede articular bien ni tragar con eficacia», añadió.

«Debido a las lesiones precancerosas, los pacientes pueden perder la capacidad de hablar y comer. El objetivo de nuestro estudio era encontrar una forma de evitar que los pacientes tuvieran que someterse a esta cirugía, que a menudo resulta debilitante».

Investigaciones previas han indicado que el tratamiento con el inhibidor de puntos de control inmunitario nivolumab podría reducir el tamaño y el riesgo de progresión de las lesiones bucales precancerosas, pero este tratamiento, que se administra de forma sistémica mediante infusión intravenosa, conlleva toxicidades graves, señaló Amit.

«Aunque es eficaz, el nivolumab sistémico puede provocar toxicidades que no serían aceptables para pacientes que ni siquiera padecen cáncer todavía», señaló.

Amit y sus colegas razonaron que inyectar una dosis más baja (entre el 2 % y el 4 % de la dosis intravenosa) de nivolumab directamente en la lesión oral podría tratar eficazmente la lesión sin provocar los efectos tóxicos sistémicos asociados al nivolumab intravenoso.

Para comprobar esta hipótesis, llevaron a cabo un ensayo clínico de fase I con el fin de evaluar la seguridad y la eficacia del nivolumab intralesional.

En el ensayo se incluyó a 29 pacientes con al menos una lesión oral premaligna no tratada y confirmada histológicamente que presentaba un alto riesgo de progresión a cáncer oral debido a su tamaño, localización, morfología o extensión de la displasia, o a la edad o el historial médico del paciente.

Más de la mitad de las lesiones se localizaban en la lengua. Quince pacientes presentaban lesiones con displasia de alto grado (moderada o grave); los 14 pacientes restantes presentaban displasia de bajo grado (leve).

Los pacientes recibieron 10 mg o 20 mg de nivolumab inyectados directamente en una de sus lesiones orales cada tres semanas, durante un total de cuatro ciclos.

El protocolo del ensayo permitía el tratamiento de una sola lesión por paciente con el fin de evaluar si los efectos del nivolumab intralesional serían sistémicos o se limitarían al lugar de la inyección.

En los casos en que los pacientes presentaban más de una lesión, se elegía la lesión más grande para el tratamiento. Tras una mediana de seguimiento de 14,5 meses desde la primera inyección, 25 de los 29 pacientes (85 %) habían experimentado una respuesta clínica, definida como una disminución del tamaño de la lesión.

El área de la lesión se redujo en un promedio del 60 %, y 19 pacientes experimentaron reducciones superiores al 50 %. Se observaron respuestas clínicas tanto en lesiones de alto grado como en aquellas de bajo grado al inicio del estudio.

Doce pacientes (41 %) experimentaron una reducción del grado histológico de su lesión tratada, y seis pacientes presentaron una respuesta patológica completa, lo que significa que su lesión tratada no presentaba signos de displasia en el momento del seguimiento.

De los seis pacientes con respuesta patológica completa, cuatro presentaban displasia moderada antes del tratamiento y dos, displasia leve.

Doce meses después del tratamiento, el 82,13 % de las lesiones tratadas seguían sin presentar cáncer. En el caso de las seis pacientes cuyas lesiones tratadas progresaron a cáncer, las progresiones se detectaron de forma temprana y las lesiones se extirparon quirúrgicamente.

Ninguna de las pacientes cuyas lesiones no progresaron requirió ni optó por la resección quirúrgica de sus lesiones tratadas durante el periodo de seguimiento.

Los niveles séricos de nivolumab fueron sistemáticamente 10 veces inferiores a los que se observan habitualmente con la administración sistémica. No se produjeron toxicidades limitantes de la dosis con el tratamiento intralesional. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron fatiga, diarrea y erupción cutánea.

Se produjeron reacciones leves en el lugar de la inyección en el 40 % de las inyecciones, pero se resolvieron en un plazo de 48 horas sin intervención. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron de grado 1 o 2, pero hubo un caso de diarrea de grado 3, otro de hiperglucemia de grado 3 y otro de acidosis de grado 4.

Todos los pacientes incluidos, excepto cuatro, completaron todos los ciclos de tratamiento y el seguimiento. Los síntomas de los pacientes, como los relacionados con la deglución, el dolor de boca y garganta, la voz, la comunicación, el gusto y la nutrición, mejoraron o se mantuvieron estables durante el tratamiento y el seguimiento, según los resultados comunicados por los pacientes.

Los pacientes informaron de un mayor disfrute de la vida y un aumento de la actividad física tras el tratamiento en comparación con el inicio del estudio.

Los investigadores también examinaron muestras de tejido de 23 pacientes para determinar cómo el nivolumab intralesional afectaba al microambiente inmunitario de las lesiones tratadas y no tratadas.

Observaron activación inmunitaria exclusivamente en las lesiones tratadas, como indicaba una mayor infiltración de células T CD4+, células T CD8+ y células dendríticas activadas, así como interacciones de células inmunitarias indicativas de respuestas inmunitarias adaptativas.

Las lesiones no tratadas de los mismos pacientes no mostraron cambios inmunitarios, lo que, según Amit, sugiere que la administración intralesional limitó eficazmente la función del nivolumab a los sitios diana.

«Nuestros hallazgos demuestran que la administración intralesional de nivolumab es segura, bien tolerada y da lugar a tasas de eficacia sin parangón con respecto a otros métodos no quirúrgicos, lo que nos permitió evitar la cirugía a la mayoría de los pacientes —evitar la extirpación de partes de su boca, ya sea la lengua, la mejilla, el suelo de la boca o el paladar—», afirmó Amit.

«Incluso si un paciente acaba sometiéndose a cirugía más adelante, la reducción media del 60 % en el tamaño de la lesión gracias al nivolumab intralesional significa que podemos minimizar sustancialmente la extensión de la intervención quirúrgica que necesitará en el futuro, lo que, con suerte, se traduciría en un impacto mucho menor en su calidad de vida».

Amit señaló que los hallazgos pueden tener implicaciones más allá de las lesiones orales. «Muchos tipos de cáncer van precedidos de lesiones precursoras, como las que surgen en la piel, el cuello uterino o el colon. Nuestros resultados plantean la posibilidad de que la administración local de inmunoterapia también pueda ser una estrategia de interceptación eficaz para esas lesiones precancerosas».

Las limitaciones del estudio incluyen el diseño de un solo grupo, el breve periodo de seguimiento y el hecho de que el estudio no tuviera la potencia estadística necesaria para evaluar la eficacia.

Fuente: Asociación Americana para la Investigación del Cáncer