Un estudio de fase I destinado a evaluar la tolerabilidad de la terapia combinada con trastuzumab deruxtecan y olaparib en tumores malignos que expresan el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) —incluidos los cánceres de ovario y de útero— reveló un régimen de dosificación tolerable con una actividad prometedora, según los resultados presentados por la Dra. Elizabeth Lee, oncóloga médica del Instituto Oncológico Dana-Farber, en la Reunión Anual de la AACR de 2026, celebrada del 17 al 22 de abril en San Diego, California.

Estudios preclínicos previos sugieren que los inhibidores de PARP y los inhibidores de la topoisomerasa 1 (topo1) funcionan bien juntos.

Sin embargo, esta sinergia se ha visto limitada por la toxicidad y la escasa eficacia en ensayos clínicos previos que utilizaron quimioterapia inhibidora de la topo1.

Lee y sus colegas plantearon la hipótesis de que la administración dirigida de un inhibidor de la topo1 a través de un conjugado de anticuerpo y fármaco podría mejorar tanto la toxicidad como la eficacia antitumoral.

El trastuzumab deruxtecan (T-DXd) es un conjugado de anticuerpo y fármaco que se dirige y se une a las células tumorales que sobreexpresan HER2.

Este conjugado de anticuerpo transporta un inhibidor de la topo1, un potente agente que daña el ADN, lo que añade precisión y reduce la muerte de las células sanas vecinas.

El olaparib es un inhibidor de PARP que impide que las células cancerosas reparen su ADN, provocando su muerte.

Este estudio, CTEP #10355, fue iniciado por investigadores de Dana-Farber para explorar diferentes enfoques de dosificación con el objetivo de dar con un régimen que mantenga la eficacia y mejore la tolerabilidad.

«El objetivo es destruir más células cancerosas de forma eficaz, minimizando al mismo tiempo el daño a las células sanas», afirmó Lee, investigador principal del estudio.

El ensayo de fase 1 evaluó a 28 participantes con tumores sólidos avanzados y recurrentes que expresaban HER2, entre los que se incluían 16 pacientes con cáncer de ovario y 12 con cáncer de útero.

A los participantes se les administró T-DXd, también denominado DS-8201a, una vez cada tres semanas, aumentando gradualmente la dosis.

La administración de olaparib se realizó según esquemas continuos e intermitentes.

Los pacientes se distribuyeron en tres grupos que estudiaron la combinación en diferentes dosis y pautas con la intención de maximizar el efecto sinérgico de la combinación y minimizar los efectos adversos.

Los pacientes del módulo 1 recibieron tratamiento continuo con olaparib con una dosis inicial más baja de T-DXd.

Los pacientes del módulo 2 recibieron tratamiento intermitente con olaparib del día 8 al 14 con una dosis estándar más alta de T-DXd.

Los pacientes del módulo 3 recibieron tratamiento intermitente con olaparib del día 3 al 9, junto con una dosis estándar más alta de T-DXd.

Los pacientes de los módulos 1 y 3 experimentaron toxicidades limitantes de la dosis, relacionadas con recuentos sanguíneos bajos.

Se suspendió la inclusión de pacientes en estos grupos.

Se comprobó que el programa de tratamiento del módulo 2 y la dosis máxima probada eran tolerables para los pacientes, y solo una persona experimentó colitis limitante de la dosis, que es un efecto secundario conocido de T-DXd.

Los pacientes siguieron experimentando recuentos sanguíneos bajos de grado 3 y 4, pero con mucha menos frecuencia en comparación con el módulo 1.

Por ejemplo, el 12 % de los pacientes del módulo 2 experimentó neutropenia de grado 3, en comparación con el 30 % del módulo 1.

De manera similar, el 25 % en el módulo 2 experimentó anemia de grado 3 frente al 70 % en el módulo 1.

Se observó actividad anticancerígena de la combinación de T-DXd y olaparib en todos los módulos de pautas de dosificación, tipos de tumor y niveles de expresión de HER2, con una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 54 % y una ORR confirmada del 46 %.

Entre las respuestas se incluyen un paciente con una respuesta completa confirmada y 12 pacientes con respuestas parciales confirmadas.

Además, 19 pacientes seguían vivos y sin progresión a los seis meses, y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 15,2 meses.

Se seleccionó el régimen de tratamiento del módulo 2 como la dosis que se evaluará en pacientes adicionales en un estudio de ampliación de dosis.

«Las terapias que reducen la toxicidad sistémica en pacientes con tumores sólidos avanzados que expresan HER2 constituyen una importante necesidad no cubierta, y este ensayo supone un paso significativo en el esfuerzo más amplio por ampliar las opciones de tratamiento para esta población», afirmó Lee.

Fuente: Instituto Oncológico Dana-Farber