El cáncer de ovario es el tumor maligno más letal del sistema reproductivo femenino.

Debido a la naturaleza insidiosa de sus síntomas iniciales y a la ausencia de métodos de cribado específicos, aproximadamente el 70 % de las pacientes son diagnosticadas en una fase avanzada.

A pesar de los continuos avances en cirugía, quimioterapia, terapia dirigida y otros enfoques terapéuticos, la tasa de supervivencia a cinco años de las pacientes en fase avanzada sigue siendo inferior al 30 %.

La metástasis intraperitoneal y la resistencia terapéutica plantean importantes retos clínicos en el manejo de esta enfermedad.

El cáncer de ovario muestra una clara propensión a metastatizar en sitios ricos en grasa, como el epiplón y el peritoneo.

Históricamente, la investigación sobre el microambiente tumoral ovárico (TME) se ha centrado en gran medida en las células inmunitarias, mientras que el papel del tejido adiposo y sus células madre derivadas (ADSC) en la progresión tumoral no se ha abordado suficientemente.

«Observamos que el tejido adiposo de las pacientes con cáncer de ovario suele presentar características de senescencia, lo que puede proporcionar un nicho permisivo para el crecimiento tumoral», señaló el autor correspondiente del estudio publicado en Science China Life Sciences.

A través de una serie de experimentos in vitro e in vivo, el equipo de investigación confirmó que las células de cáncer de ovario inducen activamente la disfunción del tejido adiposo y la senescencia de las ADSC, lo que a su vez desencadena anomalías metabólicas, como la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina, creando condiciones favorables para la metástasis tumoral.

Investigaciones mecánicas posteriores revelaron que las vesículas extracelulares secretadas por las células de cáncer de ovario (OC-EV) actúan como mensajeros clave en este proceso.

Estas vesículas están enriquecidas con la citocina proinflamatoria IL-1β.

Al interactuar con las ADSC, activan la vía de señalización intracelular NF-κB: por un lado, esto induce a las ADSC a entrar en un estado de senescencia; por otro lado, promueve la formación de inflamasones y la liberación de factores inflamatorios como la IL-1β y la IL-18.

Esto forma un círculo vicioso de «inflamación-senescencia» que remodela continuamente el microambiente tumoral (TME).

El análisis de muestras clínicas validó además que el grado de senescencia del tejido adiposo en pacientes con cáncer de ovario está estrechamente correlacionado con la progresión tumoral, con una expresión significativamente elevada del marcador de senescencia CDKN2A en el tejido adiposo de pacientes en estadio avanzado.

Basándose en estos hallazgos, el equipo de investigación exploró dos estrategias terapéuticas dirigidas, ambas con una eficacia notable:

La primera estrategia emplea la combinación senolítica de dasatinib más quercetina (DQ).

En un modelo murino de metástasis intraperitoneal de cáncer de ovario, el tratamiento con DQ mejoró significativamente la senescencia del tejido adiposo, redujo notablemente los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) intraperitoneales, mejoró el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina y, en última instancia, condujo a una disminución sustancial del número de metástasis tumorales, retrasando eficazmente la progresión tumoral.

La segunda estrategia utiliza el resveratrol, un antioxidante natural.

Como inhibidor de la vía NF-κB, el resveratrol no solo suprime directamente la formación de esferoides de cáncer de ovario, sino que también revierte el fenotipo senescente de las ADSC y reduce la inflamación del tejido adiposo al inhibir las vías de señalización NF-κB y MAPK3, ejerciendo así un doble efecto antisenescente y antitumoral.

Los experimentos in vivo demostraron que el tratamiento con resveratrol aliviaba significativamente los trastornos metabólicos en ratones, reducía la carga tumoral y disminuía el riesgo de metástasis intraperitoneales.

«La innovación fundamental de este estudio radica en que no nos dirigimos directamente a las propias células cancerosas, sino que cortamos el “suministro de nutrientes y las vías metastásicas” de las que dependen los tumores mediante la regulación de los adipocitos senescentes en el microambiente tumoral (TME)», subrayó el equipo de investigación.

Las terapias tumorales tradicionales suelen dañar las células estromales del tejido normal, lo que provoca su senescencia y favorece la recurrencia del tumor.

Por el contrario, la estrategia de «ataque a las células senescentes» propuesta en este estudio supone un nuevo avance para abordar la resistencia terapéutica y la recurrencia.

Cabe destacar que tanto la quercetina como el resveratrol son compuestos de origen natural con perfiles de bioseguridad favorables, lo que sienta una base sólida para su posterior traslación clínica.

El equipo de investigación afirmó que el trabajo futuro se centrará en optimizar los regímenes de administración, explorar aplicaciones combinadas con quimioterapia e inmunoterapia, y llevar a cabo estudios clínicos para verificar su eficacia terapéutica en pacientes con cáncer de ovario.

Este estudio fue dirigido por Jia Lü (primer autor), del Cuarto Hospital Popular de Shanghái; el investigador asociado Lian Wang, del Décimo Hospital Popular de Shanghái; y el profesor Wei Bao (autor correspondiente), del Hospital General de Shanghái y del Primer Hospital Materno-Infantil de Shanghái.

La investigación contó con el apoyo de múltiples subvenciones, entre ellas la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China y proyectos clínicos de la Comisión Municipal de Salud de Shanghái.

Fuente: Science China Press