Investigadores de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón han descubierto una razón clave por la que la inmunoterapia ha fracasado en gran medida en el cáncer de páncreas, y han identificado una estrategia prometedora para superar esa resistencia.

El estudio, publicado en la revista Immunity, muestra que los tumores pancreáticos remodelan activamente su entorno inmunitario al cooptar células inmunitarias reguladoras que normalmente desactivan a las células encargadas de destruir los tumores.

Al reprogramar esas células, la investigación revela una vía potencial para que la inmunoterapia resulte eficaz contra uno de los cánceres más mortales y resistentes al tratamiento.

«El cáncer de páncreas es increíblemente resistente a la mayoría de las terapias», afirmó la autora principal del estudio, Katelyn Byrne, Ph.D., profesora adjunta de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la Facultad de Medicina de la OHSU y miembro del Centro Brenden-Colson para el Cuidado del Páncreas de la OHSU.

«Aunque sabemos que el sistema inmunitario es capaz de proporcionar una protección duradera, ha resultado muy difícil lograr que esa respuesta funcione en esta enfermedad».

Los inhibidores de puntos de control inmunitario y otras inmunoterapias han transformado el tratamiento de cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón, pero han demostrado tener pocos beneficios para el cáncer de páncreas.

Una de las principales razones, según Byrne, es la presencia de un gran número de células T reguladoras, o Treg, en el interior de los tumores pancreáticos.

«Las Treg son células inmunitarias muy supresoras», explicó Byrne. «Si hay muchas de ellas en un tumor, resulta extremadamente difícil poner en marcha una respuesta inmunitaria antitumoral».

En muchos cánceres de páncreas, estas células reguladoras se imponen a las células inmunitarias capaces de destruir los tumores, neutralizando de hecho la inmunoterapia antes de que pueda surtir efecto.

Células supresoras convertidas en combatientes de tumores

En el nuevo estudio, Byrne y su equipo probaron una inmunoterapia experimental en modelos murinos conocida como CD40 agonista, que funciona de manera diferente a los inhibidores de puntos de control estándar.

En lugar de dirigirse a una única señal inmunitaria, la terapia activa de forma generalizada la respuesta inmunitaria en una fase anterior.

Byrne afirmó que los investigadores se sorprendieron al descubrir que activar el sistema inmunitario de esta manera no solo estimulaba a las células destructoras de tumores, sino que también reprogramaba a las células T reguladoras, convirtiéndolas de supresoras inmunitarias en células que favorecen la actividad antitumoral.

«No esperábamos esto», afirmó Byrne. «La terapia no se dirige directamente a las Treg, pero como efecto secundario de la activación de la respuesta inmunitaria, esas Treg cambiaron su comportamiento. Las células que estaban inhibiendo la reacción inmunitaria de repente comenzaron a favorecer la destrucción de los tumores».

Los hallazgos del equipo ayudan a explicar una de las razones por las que muchas inmunoterapias no han funcionado en el cáncer de páncreas y apuntan a una posible solución: es posible que los tratamientos deban tanto activar el sistema inmunitario como superar la propia capacidad del tumor para inhibirlo.

Esto podría ser especialmente significativo para el cáncer de páncreas, donde la mayoría de los pacientes acaban dejando de responder a los tratamientos disponibles.

Las estrategias combinadas podrían finalmente hacer viable la inmunoterapia, afirma Byrne. «Hasta ahora, si un tumor tenía muchas células Treg y no respondía a los inhibidores de puntos de control, no disponíamos de muchas otras opciones de inmunoterapia», señaló Byrne.

«Este enfoque podría hacer que los tumores resistentes se volvieran más receptivos, lo que significa que podrían responder a la inmunoterapia cuando antes no podían».

La investigación también abre nuevas posibilidades para combinar tratamientos basados en el sistema inmunitario con fármacos más novedosos dirigidos contra el cáncer, como los inhibidores de KRAS, que atacan directamente a las células cancerosas pancreáticas, pero que siguen dependiendo del apoyo inmunitario para obtener respuestas duraderas.

«Se puede imaginar atacar la célula cancerosa con un fármaco dirigido al tiempo que se reprograma el entorno inmunitario que la rodea», explica Byrne. «Esa combinación podría ser mucho más eficaz que cualquiera de los dos enfoques por separado».

Tratamiento personalizado

El estudio también destaca la importancia de las diferencias inmunitarias específicas de cada paciente. Algunos tumores pancreáticos contienen muchas células inmunitarias que están suprimidas por las Treg, mientras que otros carecen por completo de células inmunitarias, lo que sugiere que no existe una terapia única que funcione para todos los pacientes.

«El objetivo es adaptar el tratamiento a la biología del tumor del paciente», afirmó Byrne. «Creemos que podemos identificar si el tumor de un paciente es rico en células T reguladoras utilizando la misma biopsia que ya se realiza para el diagnóstico».

Byrne afirmó que los ensayos clínicos en humanos con esta terapia combinada deberían estar en marcha en unos pocos años. Su laboratorio trabaja ahora para cartografiar con mayor detalle la compleja comunicación entre las células inmunitarias dentro de los tumores pancreáticos y para determinar si las células reprogramadas proporcionan protección inmunitaria a largo plazo.

«Cuanto más comprendamos cada paso de este proceso, con mayor precisión podremos intervenir», afirmó Byrne. «Eso es lo que nos permitirá acercarnos a respuestas inmunitarias duraderas y de larga duración para los pacientes con cáncer de páncreas».

Artículo: El tratamiento con anticuerpos agonistas anti-CD40 convierte las células T reguladoras residentes en efectoras activadas de tipo 1 dentro del microambiente tumoral

Fuente: Universidad de Salud y Ciencias de Oregón