El cáncer colorrectal es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. En los últimos años, las inmunoterapias —tratamientos que reactivan el sistema inmunitario para atacar las células tumorales— han transformado el tratamiento de muchos tipos de cáncer.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no responden a estos tratamientos.

Un estudio dirigido por los doctores Eduard Batlle y Alejandro Prados (ambos del IRB Barcelona y miembros del CIBERONC), junto con el doctor Holger Heyn, del CNAG, arroja luz sobre los mecanismos que limitan la eficacia de estos tratamientos y sugiere estrategias para mejorarla.

Publicado en Nature Genetics, el estudio revela cómo, a través de una hormona llamada TGF-β, los tumores colorrectales construyen una doble barrera que impide que las células del sistema inmunitario actúen contra el cáncer.

Por un lado, el TGF-β impide que un número suficiente de linfocitos T (las células responsables de eliminar las células cancerosas) lleguen al tumor desde la sangre.

Por otro lado, bloquea la expansión de las pocas células T que logran infiltrarse en el tumor.

«Nuestro trabajo demuestra que los tumores se defienden de las inmunoterapias manipulando su entorno para ralentizar la respuesta inmunitaria en dos frentes. Comprender este lenguaje de comunicación entre el tumor y el sistema inmunitario abre la puerta al diseño de estrategias que puedan desactivar estas defensas y mejorar así la eficacia de la inmunoterapia», explica el Dr. Eduard Batlle, profesor investigador de ICREA, director del Laboratorio de Cáncer Colorrectal del IRB Barcelona e investigador del CIBERONC.

«Mediante la secuenciación de células individuales dentro del microambiente tumoral, hemos podido caracterizar los principales actores afectados por el TGF-β», explica el Dr. Holger Heyn, jefe del Grupo de Genómica de Células Únicas del CNAG y profesor investigador de ICREA.

«Aplicando tecnología de vanguardia, observamos cómo el TGF-β bloquea la eficacia de la inmunoterapia e identificamos nuevas dianas terapéuticas para mejorar los tratamientos del cáncer colorrectal». La experiencia del equipo del CNAG en tecnologías unicelulares, inmunología celular y análisis de datos fue clave para descubrir cómo el TGF-β bloquea el sistema inmunitario en el cáncer colorrectal metastásico.

Dos barreras que bloquean las defensas

El estudio combina modelos experimentales de metástasis en ratones con análisis de tumores de pacientes.

Los investigadores trataron de comprender cómo el TGF-β media la resistencia a la inmunoterapia, un fenómeno que habían observado anteriormente.

Lo que han observado en este estudio es que el TGF-β actúa como una señal de «prohibido el paso»: impide que las células T capaces de atacar el tumor circulen por la sangre.

Al mismo tiempo, modifica unas células llamadas macrófagos para que produzcan una proteína, la osteopontina, que a su vez ralentiza la multiplicación de las pocas células T que logran infiltrarse en la metástasis.

La combinación de ambas acciones hace que el tumor sea prácticamente invisible para el sistema inmunitario.

«En nuestros modelos experimentales, cuando bloqueamos la acción del TGF-β, las células inmunitarias pudieron entrar masivamente en el tumor y recuperar su capacidad de ataque», explica la Dra. Ana Henriques, primera autora del artículo.

«Además, al combinar este bloqueo con la inmunoterapia, observamos respuestas antitumorales muy potentes», añade la Dra. Maria Salvany, también coautora.

Nuevas estrategias terapéuticas

Aunque existen ensayos clínicos con inhibidores del TGF-β, el uso de estos medicamentos en pacientes es actualmente limitado debido a sus efectos secundarios.

Este estudio sugiere que estrategias alternativas, como el bloqueo de los mecanismos activados por el TGF-β —incluida la producción de osteopontina— podrían lograr un efecto similar.

«En cualquier caso, estas alternativas deberán evaluarse en ensayos clínicos, y siempre en combinación con la inmunoterapia», comenta el Dr. Eduard Batlle.

«Comprender este circuito nos permite buscar soluciones más seguras y selectivas. El objetivo final es que las inmunoterapias, que hoy en día solo funcionan en un pequeño grupo de pacientes, puedan beneficiar también a la mayoría de las personas con cáncer colorrectal metastásico», concluye el Dr. Prados, anteriormente en el IRB Barcelona y ahora investigador en la Universidad de Granada.

El estudio ha sido realizado por el Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona) y el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG).

Artículo: El TGF-β crea una doble barrera inmunitaria en el cáncer colorrectal al impedir el reclutamiento de células T y dar instrucciones a los macrófagos SPP1+ inmunosupresores

Fuente: Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona)