El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo uno de los tumores malignos más prevalentes y mortales a nivel mundial, con una tasa de supervivencia a cinco años de solo el 14 % para los pacientes con enfermedad en estadio IV.

El microambiente tumoral (MAT), en particular los fibroblastos asociados al cáncer (FAC), principales productores de los componentes de la matriz extracelular (MEC), desempeña un papel fundamental en la progresión, la metástasis y la resistencia al tratamiento del CCR.

Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a la remodelación de la MEC mediada por los CAF, especialmente la producción de colágeno, no se han comprendido completamente hasta ahora.

El colágeno constituye aproximadamente el 90 % de la MEC, y su acumulación excesiva crea barreras físicas para la infiltración de células inmunitarias y la administración de fármacos, lo que favorece un TME protumorigénico.

La glicina es el aminoácido más abundante en el colágeno (fundamental para su estructura de triple hélice y su estabilidad), pero aún no se sabe cómo los CAF obtienen la glicina suficiente para apoyar la síntesis de colágeno en el CCR.

Para abordar esta laguna, el equipo de investigación aisló CAF primarios y fibroblastos normales (NF) de tejidos de CCR resecados quirúrgicamente y tejidos adyacentes normales (NAT) emparejados.

Los análisis metabolómicos revelaron que las CAF muestran una activación significativa del metabolismo de los aminoácidos, con niveles de glicina 1,82 veces más altos en las CAF y 1,45 veces más altos en los medios acondicionados derivados de las CAF (CAF-CM) en comparación con los NF y los NF-CM.

Investigaciones posteriores demostraron que este aumento se debe a una mayor síntesis de novo de glicina (no a la absorción exógena), ya que los CAF mostraban una expresión regulada al alza de enzimas clave en esta vía: PHGDH, fosfoserina aminotransferasa 1 (PSAT1), fosfoserina fosfatasa (PSPH) y serina hidroximetiltransferasa 2 (SHMT2).

A continuación, el equipo exploró el factor impulsor de esta reprogramación metabólica.

Descubrieron que los medios acondicionados de las células agresivas SW480 CRC (SW480-CM) recapitulaban la activación de la síntesis de glicina de novo en las CAF, lo que conducía a un aumento de la producción de glicina, prolina y alanina (todos ellos aminoácidos que forman el colágeno).

En experimentos posteriores se identificó el factor de crecimiento transformante β1 (TGF-β1), secretado en niveles más altos por las células CRC que por las CAF, como la molécula de señalización clave.

El tratamiento con TGF-β1 exógeno imitó los efectos del SW480-CM, regulando al alza las enzimas de síntesis de glicina de novo y la producción de colágeno en las CAF; por el contrario, el bloqueo de la señalización del TGF-β1 con el inhibidor del receptor I del TGF-β (TGF-βR1) SB431542 o un anticuerpo neutralizante anti-TGF-β1 anuló estos efectos.

Lo más importante es que el estudio validó la PHGDH como objetivo viable.

Tanto la inhibición genética de la PHGDH (mediante ARNip) como la inhibición farmacológica (utilizando el inhibidor específico NCT503) redujeron significativamente la producción de colágeno I y colágeno IV inducida por TGF-β1 en las CAF, efectos que se confirmaron mediante análisis de Western blot e inmunofluorescencia.

La relevancia clínica se vio respaldada además por estudios de tejidos: la tinción tricrómica de Masson y la tinción inmunohistoquímica mostraron niveles notablemente más altos de colágeno I/IV, así como una expresión elevada de PHGDH y del marcador de CAF α-SMA, en tejidos de CCR humanos en comparación con los NAT.

Los conjuntos de datos disponibles públicamente (PRJNA717755, PRJNA319481) también revelaron correlaciones positivas entre TGF-βR1, las enzimas de síntesis de glicina de novo y los genes del colágeno en los tejidos de CCR y las CAF.

En resumen, este estudio no solo destaca el papel fundamental de la síntesis de glicina de novo en la progresión del CCR, sino que también sugiere una posible estrategia para tratar el CCR mediante la inhibición de la PHGDH y proporciona una sólida justificación para seguir estudiando la inhibición de la PHGDH.

Véase el artículo, en MedComm – Oncology.

Fuente: Asociación Internacional de Intercambio y Promoción Médica de Sichuan