Investigadores del MUSC Hollings Cancer Centre han descubierto un arma potencialmente poderosa en la lucha contra los cánceres de cabeza y cuello.

El nuevo fármaco, aún en fase de estudios preclínicos, ataca las células cancerosas desde dentro dañando sus mitocondrias, las fábricas de energía de las células.

El estudio, publicado en Cancer Research, fue dirigido por Besim Ogretmen, doctor en Medicina, director asociado de Ciencias Básicas de Hollings y director de Hollings' Lipidomics Shared Resource.

El equipo de investigación multidisciplinar tenía como objetivo suprimir el crecimiento tumoral en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, un cáncer que se desarrolla en las células que recubren la cabeza y el cuello, como la nariz, la boca y la garganta.

Esta forma de cáncer altamente agresiva es resistente al tratamiento, y un número significativo de pacientes que reciben la atención estándar ven cómo su cáncer reaparece.

Incluso cuando son eficaces, estos tratamientos estándar pueden tener amplias repercusiones, ya que destruyen tanto las células cancerosas como las no cancerosas y provocan efectos secundarios debilitantes.

Para superar estos problemas, los investigadores desarrollaron y probaron un nuevo compuesto llamado LCL768.

El LCL768 es una forma sintética de ceramida, una molécula de grasa que se encuentra de forma natural en las células.

Las ceramidas son importantes para el funcionamiento saludable de las células y se ha demostrado que inducen la muerte celular bajo estrés.

Muchos cánceres de cabeza y cuello tienen un nivel bajo de esta grasa beneficiosa, lo que se relaciona con peores resultados en los pacientes y contribuye al crecimiento agresivo de los tumores.

La acción del fármaco dependía de su capacidad para aumentar los niveles de una ceramida específica llamada C18-ceramida dentro de las mitocondrias de las células cancerosas.

Cuando los niveles de C18 aumentaban, se desencadenaba un proceso llamado mitofagia, mediante el cual las células eliminan las mitocondrias dañadas o innecesarias.

El crecimiento de las células cancerosas depende en gran medida de las mitocondrias, y cuando estas se destruyen, las células cancerosas se quedan sin energía y mueren.

«El LCL768 básicamente corta el suministro de energía a las células cancerosas», explicó Ogretmen.

«Una vez que sus mitocondrias desaparecen, las células ya no pueden crecer ni sobrevivir».

Además de descomponer las mitocondrias, el LCL768 interrumpió una vía metabólica clave.

Lo hizo bloqueando el fumarato, una molécula importante en el ciclo energético de la célula.

Sin fumarato, las células cancerosas se vieron aún más afectadas en su producción de energía.

En conjunto, la combinación de la acumulación de C18-ceramida y el agotamiento del fumarato creó un doble ataque que indujo la muerte de las células cancerosas.

«Nuestros resultados revelan una debilidad metabólica en estas células cancerosas», explicó Ogretmen.

«Al desencadenar la mitofagia y agotar el fumarato, el LCL768 desactivó los mecanismos de supervivencia de las células cancerosas en dos frentes, atacando tanto sus mitocondrias como su metabolismo».

El equipo probó el LCL768 en modelos murinos de cáncer de cabeza y cuello y en tumores cultivados en laboratorio a partir de tejido real de pacientes.

En ambos casos, el fármaco provocó un aumento significativo de la ceramida C18 mitocondrial.

Tras el tratamiento, las células cancerosas mostraron signos claros de mitofagia y colapso metabólico, lo que provocó una ralentización del crecimiento tumoral.

En apoyo de este hallazgo, el suministro de fumarato a las células revirtió casi por completo los efectos inhibidores del LCL768 y provocó que los tumores volvieran a crecer rápidamente.

Los investigadores destacan el LCL768 como una nueva forma potencial de atacar una vulnerabilidad en los cánceres de cabeza y cuello.

Lo que hace que este enfoque sea único es su eficacia: el LCL768 acumula ceramida que destruye los tumores y altera una parte clave del metabolismo de las células cancerosas.

Es importante destacar que el fármaco tuvo pocos efectos sobre los tejidos sanos, lo que sugiere que puede ofrecer una alternativa más segura a la quimioterapia y la radiación.

«Esta precisión podría reducir los efectos secundarios en comparación con la quimioterapia o la radioterapia, que a menudo dañan tanto las células sanas como las cancerosas», afirma Ogretmen.

«El nuevo fármaco se centra en un proceso que utilizan las células cancerosas para evitar la muerte celular normal. Dado que las células sanas no dependen tanto de estas vías, permanecen prácticamente intactas».

Los investigadores se muestran optimistas y creen que los resultados podrían abrir nuevas puertas en el tratamiento del cáncer, especialmente en el caso de los tumores resistentes a los tratamientos estándar.

La reducción de ceramida es una característica distintiva de muchos tipos de cáncer, y aumentar sus niveles mediante compuestos como el LCL768 podría formar parte de una nueva clase de tratamientos diseñados para actuar sobre el metabolismo y el sistema de estrés de las células tumorales.

«Estos hallazgos representan una nueva frontera en el tratamiento del cáncer», afirmó Ogretmen.

«No solo estamos atacando las células cancerosas, sino que estamos desmantelando su infraestructura interna y explotando una debilidad fundamental en la forma en que esas células gestionan la energía y el estrés. Eso podría hacer que este tratamiento fuera útil para una amplia gama de tumores».

Aunque el LCL768 aún se encuentra en fase de pruebas preclínicas, lo que significa que aún no se ha utilizado con pacientes, los primeros resultados son prometedores.

El equipo está trabajando ahora para avanzar con el LCL768 hacia los ensayos clínicos, con la esperanza de que este novedoso enfoque pueda ofrecer algún día una tabla de salvación a los pacientes con cánceres difíciles de tratar.

«Esta investigación sienta las bases para el desarrollo de una nueva clase de agentes anticancerígenos que aprovechan la vulnerabilidad mitocondrial», afirmó Ogretmen.

«Estamos explorando cómo optimizar este enfoque para su uso clínico, de modo que el LCL768 o fármacos similares puedan ofrecer algún día una opción segura y eficaz para los pacientes con cáncer que actualmente disponen de pocos tratamientos».

Fuente: Universidad Médica de Carolina del Sur