Una nueva estrategia duplica la eficacia de la quimioterapia en el cáncer resistente al tratamiento

23 de julio de 2025

En un enfoque totalmente nuevo para el tratamiento del cáncer, los ingenieros biomédicos de la Universidad Northwestern han duplicado la eficacia de la quimioterapia en experimentos con animales.

En lugar de atacar el cáncer directamente, esta estrategia, la primera de su tipo, impide que las células cancerosas evolucionen para resistir el tratamiento, lo que facilita el tratamiento de la enfermedad con los fármacos existentes.

Este enfoque no solo erradicó casi por completo la enfermedad en cultivos celulares, sino que también aumentó drásticamente la eficacia de la quimioterapia en modelos murinos de cáncer de ovario humano.

El estudio se ha publicado hoy (22 de julio) en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Las células cancerosas se adaptan muy bien», afirma Vadim Backman, de la Universidad Northwestern, que ha dirigido el estudio.

«Pueden adaptarse a casi cualquier cosa que se les presente. Primero, aprenden a evadir el sistema inmunológico. Luego, aprenden a adaptarse a la quimioterapia, la inmunoterapia y la radiación. Cuando resisten estos tratamientos, viven más tiempo y adquieren mutaciones. No nos propusimos matar directamente las células cancerosas. Queríamos quitarles su superpoder, eliminar su capacidad inherente para adaptarse, cambiar y evadir».

Backman es profesor de Ingeniería Biomédica y Medicina de la familia Sachs en la McCormick School of Engineering de Northwestern, donde dirige el Centro de Genómica Física e Ingeniería. También es miembro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Centre de la Universidad Northwestern, del Chemistry of Life Processes Institute y del International Institute for Nanotechnology.

La cromatina es clave para la supervivencia del cáncer

El cáncer tiene muchas características distintivas, pero todas ellas se basan en una sola: su implacable capacidad para sobrevivir.

Incluso cuando es bombardeado por el sistema inmunitario y por duros tratamientos médicos, el cáncer puede reducirse o ralentizar su crecimiento, pero rara vez desaparece.

Si bien las mutaciones genéticas contribuyen a esta resistencia, estas se producen con demasiada lentitud para explicar la rápida respuesta de supervivencia de las células cancerosas.

En una serie de estudios, Backman y su equipo descubrieron un mecanismo fundamental que explica esta capacidad.

La intrincada organización del material genético, llamada cromatina, determina la capacidad del cáncer para adaptarse y sobrevivir frente a los fármacos más potentes.

La cromatina, un grupo de macromoléculas que incluye ADN, ARN y proteínas, determina qué genes se suprimen o se expresan.

Para que los dos metros de ADN que componen el genoma quepan en solo una centésima de milímetro de espacio dentro del núcleo de una célula, la cromatina está extremadamente compacta.

Mediante una combinación de imágenes, simulaciones, modelos de sistemas y experimentos in vivo, el equipo de Backman descubrió que la arquitectura tridimensional de este empaquetamiento no solo controla qué genes se expresan y cómo responden las células al estrés, sino que también permite a las células codificar físicamente los recuerdos de los patrones de transcripción génica en la geometría del propio empaquetamiento.

La disposición tridimensional del genoma actúa como un sistema de autoaprendizaje, muy similar a un algoritmo de aprendizaje automático.

A medida que aprende, esta disposición se remodela constantemente en miles de dominios de empaquetamiento de cromatina nanoscópicos.

Cada dominio almacena parte de la memoria transcripcional de una célula, que dicta cómo funciona la célula.

A lo largo de la vida, estos dominios de cromatina específicos de cada célula se forman, se refuerzan con las experiencias celulares, se almacenan y se reescriben.

Los problemas con esta memoria transcripcional pueden provocar enfermedades como el cáncer y el Alzheimer, e incluso podrían acelerar el envejecimiento.

En el caso del cáncer, cuando el empaquetamiento de la cromatina se desordena, las células muestran más plasticidad, o una mayor capacidad de adaptación, lo que les permite aprender a resistir tratamientos como la quimioterapia.

Reprogramar la cromatina para potenciar la quimioterapia

En el nuevo estudio, Backman y su equipo han desarrollado un nuevo modelo computacional que utiliza la física para analizar cómo el empaquetamiento de la cromatina influye en las posibilidades de supervivencia de las células cancerosas frente a la quimioterapia.

Tras aplicar el nuevo modelo a varios tipos de células cancerosas y clases de fármacos quimioterapéuticos, el equipo descubrió que podía predecir con precisión la supervivencia celular, incluso antes de comenzar el tratamiento.

Dado que el empaquetamiento de la cromatina es fundamental para la supervivencia de las células cancerosas, los investigadores se preguntaron qué podría suceder si modificaran la arquitectura del empaquetamiento.

En lugar de desarrollar nuevos fármacos, examinaron cientos de compuestos farmacológicos existentes para encontrar candidatos que pudieran alterar el entorno físico dentro del núcleo celular y modular el empaquetamiento de la cromatina.

Finalmente, el equipo seleccionó el celecoxib, un fármaco antiinflamatorio aprobado por la FDA que ya se comercializa.

El celecoxib, que se prescribe a menudo para tratar la artritis y las enfermedades cardíacas, tiene como efecto secundario alterar el empaquetamiento de la cromatina.

«Varios fármacos, entre ellos el celecoxib, pueden regular la cromatina y reprimir la plasticidad», explicó Backman.

«Con este enfoque, ahora podemos diseñar estrategias que actúen en sinergia con la quimioterapia u otras terapias existentes. El hallazgo importante es el concepto en sí mismo. Este fármaco en particular solo demuestra este punto».

«Este estudio abre nuevas vías terapéuticas para tratar el cáncer que pueden complementar los tratamientos existentes», afirmó Rachel Ye, estudiante de posgrado del laboratorio de Backman.

«Es emocionante ver cómo estamos desentrañando los misterios de la organización del genoma mediante enfoques multidisciplinarios, y este artículo es un resultado sólido de ese esfuerzo».

Resultados experimentales

Según Backman, el celecoxib y otros fármacos similares podrían convertirse en una nueva clase de compuestos, denominados reguladores de la plasticidad transcripcional (TPR), diseñados para modular la conformación de la cromatina y prevenir la capacidad de adaptación de las células cancerosas.

Los investigadores descubrieron que la combinación de celecoxib con la quimioterapia estándar provocaba un aumento sustancial del número de células cancerosas que morían.

Tras demostrar su eficacia en cultivos celulares, Backman y su equipo quisieron demostrar su potencial en un sistema biológico más realista.

El equipo combinó paclitaxel (un fármaco quimioterapéutico común) con celecoxib en un modelo murino de cáncer de ovario.

Los experimentos revelaron que la combinación reducía las tasas de adaptación de las células cancerosas y mejoraba la inhibición del crecimiento tumoral, superando al paclitaxel solo.

«El modelo animal que utilizamos tiene un increíble poder predictivo de lo que ocurre en los seres humanos», afirmó Backman.

«Cuando las tratamos con una dosis baja de quimioterapia, los tumores continuaron creciendo. Pero, tan pronto como combinamos la quimioterapia con el candidato a TPR, observamos una inhibición mucho más significativa. Se duplicó la eficacia».

Al hacer que la quimioterapia sea más eficaz, la nueva estrategia también podría permitir a los médicos prescribir dosis más bajas de quimioterapia a sus pacientes.

Dosis más bajas, pero aún eficaces, podrían reducir la carga de los famosos y difíciles efectos secundarios de la quimioterapia.

Esto supondría una mejora significativa en el bienestar general y la experiencia de los pacientes durante el tratamiento del cáncer.

«La quimioterapia puede ser muy dura para el organismo», afirma Backman.

«Muchos pacientes, como es comprensible, a veces deciden renunciar a la quimioterapia. No quieren sufrir para vivir unos meses más. Quizás reducir ese sufrimiento cambiaría la ecuación».

Futuras direcciones para otras enfermedades

Hasta ahora, Backman solo se ha centrado en el cáncer, pero cree que la modulación de la conformación de la cromatina podría ser la clave para tratar diversas enfermedades complejas, como las cardiopatías, las enfermedades neurodegenerativas y otras.

Aunque la mayoría de las células de un organismo multicelular comparten exactamente el mismo genoma, existen cientos de tipos de células, como las óseas, las neuronales, las cutáneas, las cardíacas, las sanguíneas, etc.

Es fundamental comprender las reglas físicas que rigen cómo tantos tipos diferentes de células, con funciones tan diferentes, pueden resultar del mismo conjunto de instrucciones; la conformación de la cromatina y la memoria transcripcional celular son las que permiten a todos estos tipos de células «recordar» qué genes deben expresar para realizar su función celular específica y trabajar de forma coherente con las células que las rodean.

Backman postula que algunas enfermedades complejas, en lugar de estar causadas íntegramente por mutaciones genéticas, pueden tener su origen tanto en mutaciones como en la pérdida de la memoria transcripcional correcta de las células.

La pérdida de un linaje transcripcional específico de un tipo de célula en las neuronas se ha asociado, por ejemplo, con la neurodegeneración en fase inicial.

Las células también pueden olvidar qué genes deben expresar para funcionar con normalidad cuando se someten a estrés, y esa expresión incorrecta puede quedar grabada en la memoria celular, lo que provoca la pérdida de la función celular o incluso enfermedades.

La reprogramación de la conformación de la cromatina podría ayudar a restaurar la memoria correcta de las células, lo que podría permitirles volver a un estado normal.

«En muchas enfermedades, las células olvidan lo que deben hacer», afirma Backman.

«Muchas enfermedades impactantes del siglo XXI están, en gran medida, relacionadas con la memoria celular. Cada célula de nuestro cuerpo tiene varios miles de dominios de cromatina, que son elementos físicos reales de la memoria transcripcional. La complejidad computacional que se produce en cada célula es equivalente a la de un ordenador Apple de 1984. Las células mantienen la memoria durante mucho tiempo, pero también pueden desarrollar recuerdos espurios o perderlos. Las células cancerosas llevan esto al extremo.

Creo que lo que hemos encontrado aquí es el código fuente de la memoria celular». El estudio, titulado «Leveraging chromatin packing domains to target chemoevasion in vivo» (Aprovechamiento de los dominios de empaquetamiento de la cromatina para combatir la quimioevasión in vivo), ha sido financiado por los Institutos Nacionales de Salud (números de subvención U54CA268084, U54CA193419, R01CA228272, R01CA225002,

R01CA155284, R01CA165309, T32GM132604, T32GM008152 y T32HL076139), la Fundación Nacional para la Ciencia (subvenciones n.º EFMA-1830961, EFMA-1830968, EFMA-1830969, CBET-1249311, EFRI-1240416, DGE-0824162 y DGE-184216), el Premio Lefkovsky a la Innovación y el Consorcio Biomédico de Chicago, con el apoyo de los Fondos Searle del Chicago Community Trust.

Fuente: Universidad Northwestern