Los resultados de un estudio dirigido por el Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO sugieren que el tratamiento con inhibidores de CDK4/6 seguido de terapias senolíticas e inhibidores de PARP podría mejorar los resultados y combatir la resistencia a los fármacos contra el cáncer en el cáncer de próstata avanzado.

Con aproximadamente 1,5 millones de nuevos casos y 397 000 muertes en todo el mundo, el cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente en el mundo y la quinta causa de muerte por cáncer entre los hombres en 20221.

La terapia hormonal basada en la inhibición de la señalización del receptor de andrógenos (ARPi) es el pilar del tratamiento del cáncer de próstata metastásico (mPC).

Sin embargo, con el tiempo surge la resistencia a los fármacos contra el cáncer, lo que pone de relieve la necesidad de estrategias terapéuticas más eficaces.

Con el objetivo de superar la resistencia a los fármacos en el tratamiento del cáncer de próstata, uno de los objetivos clave del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO es avanzar en el conocimiento del panorama genómico y la biología que subyace al cáncer de próstata para descubrir nuevas vulnerabilidades en las células tumorales, desarrollar nuevas terapias y optimizar las existentes.

Los inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) constituyen una vía terapéutica prometedora para diferentes tipos de tumores, algunos de los cuales ya han sido aprobados para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con receptores de estrógeno (ER) positivos.

A pesar de los resultados prometedores en modelos preclínicos de mPC, especialmente en estudios que los combinan con otras terapias, varios ensayos clínicos con CDK4/6i, en monoterapia o en combinación, han generado resultados negativos.

Financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), se diseñó un innovador estudio preclínico dirigido por Joaquín Mateo para abordar el reto de la resistencia a los fármacos asociados a los CDK4/6i en el mPC desde una nueva perspectiva.

En lugar de centrarse únicamente en los efectos directos de estos fármacos, se profundizó en los cambios inducidos en las células tumorales por los inhibidores de CDK4/6, con el fin de identificar nuevas vulnerabilidades terapéuticas.

Un enfoque secuencial innovador

Publicados en Molecular Cancer Therapeutics, los resultados de este estudio muestran que, tras el tratamiento con inhibidores de CDK4/6, un pequeño subconjunto de células tumorales persistentes entra en un estado similar a la hibernación, denominado «letargo», para evadir la terapia.

Lamentablemente, estas células cancerosas latentes pueden «despertar» años más tarde, provocando la recaída del tumor.

Los investigadores demostraron que la combinación de estos inhibidores con terapias senolíticas podría prevenir la recurrencia de la enfermedad.

«En una serie de modelos de cáncer de próstata in vitro e in vivo, incluidos xenoinjertos derivados de pacientes, nuestras investigaciones preclínicas muestran que los inhibidores de CDK4/6 detienen el crecimiento de las células cancerosas de próstata e inducen un estado senescente, que puede ser objetivo de terapias senolíticas»,

afirmó Joaquín Mateo, oncólogo médico del Hospital Universitario Vall d'Hebron, codirector del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO y autor correspondiente de este estudio.

Los investigadores también informaron de que las células tumorales residuales muestran una mayor sensibilidad al PARPi, un tipo de fármaco contra el cáncer ya aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata.

Esta observación abre la puerta al diseño de nuevas estrategias de tratamiento secuencial que combinan ambas terapias para mejorar los resultados clínicos.

Cabe destacar que, en una segunda fase de sus investigaciones preclínicas, esta estrategia secuencial también aprovecha un segundo efecto biológico de los inhibidores de CDK4/6 sobre las células tumorales, observando que, cuando se interrumpe bruscamente la exposición a estos fármacos, las células tumorales acumulan rápidamente daño en el ADN.

«Este efecto abre una ventana de oportunidad para el tratamiento con inhibidores de PARP. La inhibición combinada inicial con CDK4/6 y PARP1 no tiene efecto antitumoral.

Sin embargo, su uso secuencial, añadiendo PARPi tras la retirada de CDK4/6i, da lugar a una actividad antitumoral sorprendente», observó Julian Brandariz, estudiante de doctorado del Grupo de Cáncer de Próstata del VHIO y primer autor de este trabajo. «Nuestros resultados demuestran el potencial de CDK4/6i en el tratamiento del cáncer de próstata, especialmente cuando se sigue de un tratamiento secuencial con terapia senolítica o PARPi.

Esta nueva estrategia doble es prometedora para superar la resistencia a los fármacos contra el cáncer, mejorar los resultados del tratamiento del cáncer de próstata metastásico y abrir vías para reutilizar la terapia con CDK4/6i en el cáncer de próstata metastásico», concluyó Mateo.

Estos hallazgos representan un paso adelante en la personalización y optimización de la terapia para el cáncer de próstata avanzado y podrían proporcionar una nueva base científica para el diseño de futuros ensayos clínicos.

Fuente: Instituto Oncológico Vall d'Hebron