Nuevos hallazgos demuestran que la fase del desarrollo celular normal en la que las células B se transforman en células leucémicas influye en los resultados del tratamiento de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B).

Científicos del St. Jude Children's Research Hospital y del Princess Margaret Cancer Centre de la University Health Network, en Toronto, han desarrollado un sólido atlas de referencia de células individuales del desarrollo normal de las células B humanas y lo han cruzado con datos de células individuales de LLA-B, así como con datos de resultados.

El estudio, que tiene implicaciones para comprender la resistencia a los medicamentos y estratificar el tratamiento de los pacientes en función del riesgo, se ha publicado hoy en Nature Cancer.

«En St. Jude, contamos con grandes cohortes de leucemia linfoblástica aguda que han sido perfiladas genómicamente con metadatos subyacentes muy ricos, incluidos los resultados», afirmó el autor correspondiente Charles Mullighan, MBBS (Hons), MSc, MD, subdirector del St. Jude Comprehensive Cancer Centre, Departamento de Patología.

«Así, no solo pudimos obtener la información biológica a partir de la secuenciación de células individuales, sino que pudimos ir más allá y examinar algunas de las características asociadas, clínicas o de otro tipo».

Para determinar el estado celular en el que se transformaron las muestras de LLA-B de St. Jude, los científicos de Mullighan necesitaron mapear la hematopoyesis normal (desarrollo de las células sanguíneas) a nivel de células individuales.

Para ello, colaboraron con John Dick, doctor en Medicina y científico sénior del Centro Oncológico Princess Margaret de la Red Sanitaria Universitaria.

«Llevamos mucho tiempo tratando de desentrañar cómo las células madre de la sangre humana crean el linaje sanguíneo», explica Dick.

«Para este estudio, nos interesaba especialmente completar la ruta que siguen las células madre cuando crean células B humanas normales, ya que no existía información detallada al respecto en humanos».

Utilizando este mapa, los investigadores identificaron los estados celulares de la hematopoyesis en los que las células B se desvían para convertirse en células leucémicas en muestras de pacientes.

«Se suponía que la leucemia de células B surgía de células detenidas en una ventana específica del desarrollo, la fase pro-B a pre-B, y demostramos que eso era cierto en muchos de los casos, pero también que había mucha más diversidad que eso», afirma Mullighan.

«El origen de algunos casos era más maduro y más avanzado en el desarrollo de las células B», afirmó la coautora principal del estudio, Ilaria Iacobucci, doctora del Departamento de Patología del St. Jude, «pero algunos también implicaban células menos maduras que se correspondían con estados progenitores hematopoyéticos tempranos en una proporción considerable de subtipos».

Aunque la fase de detención de la diferenciación no se correlaciona necesariamente con la célula leucémica de origen, su identificación permitió a los investigadores comprender mejor cómo afecta esto a la eficacia terapéutica.

Una de las principales formas en que una célula cancerosa puede evadir la terapia es cambiando su linaje.

Los datos mostraron que las células detenidas menos maduras conservan características que permiten que se produzcan cambios de linaje.

Los investigadores lo confirmaron cultivando células progenitoras linfoides comunes no leucémicas, que deberían estar comprometidas con el linaje linfoide, y observando cómo se diferenciaban en un linaje mieloide.

«Esto nos demostró que una célula leucémica en esa fase puede diferenciarse en un linaje no B, haciendo esencialmente lo que podemos observar en las leucemias de los pacientes en el contexto del tratamiento», afirmó Mullighan.

Para comprender mejor el impacto que el estado de desarrollo celular tiene en los resultados clínicos, los investigadores desarrollaron una «puntuación de multipotencia». Esta puntuación midió con precisión el enriquecimiento de poblaciones leucémicas multipotentes en la LLA-B y predijo los resultados en una cohorte de muestras independientes sometidas a prueba.

Esta herramienta predictiva tiene potencial como nuevo biomarcador para la LLA-B pediátrica.

«Este estudio llena un vacío crítico en nuestra comprensión del desarrollo de las células B», afirmó Dick.

«Además, la relación entre estos progenitores y los subtipos de leucemia clínicamente relevantes proporciona información valiosa que podría impulsar avances tanto en el diagnóstico como en el tratamiento».

«Con los datos genómicos que estamos generando sobre cada paciente, ahora tenemos una comprensión mucho más matizada de los subtipos que son propensos a desarrollar resistencia a los fármacos o a fracasar en el tratamiento», afirmó Mullighan.

«Esto proporciona una capa adicional de información que podría utilizarse para la estratificación del riesgo».

Fuente: St. Jude Children's Research Hospital