Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado un modo específico de absorción de grasas por parte de las células inmunitarias dentro de los tumores que actúa como punto de control metabólico contra las respuestas inmunitarias contra el cáncer.

Aprovechando este descubrimiento, un equipo de investigadores dirigido por Ping-Chih Ho y Yi-Ru Yu, de Ludwig Lausanne, junto con Sheue-Fen Tzeng y Chin-Hsien Tsai, antiguos becarios posdoctorales del laboratorio de Ho que ahora dirigen sus propios laboratorios en la Universidad Médica de Taipéi (Taiwán), ha desarrollado un anticuerpo humanizado para desmantelar esa barrera como posible inmunoterapia contra el cáncer.

Este anticuerpo, denominado PLT012, se une y bloquea la actividad del CD36, un transportador de lípidos que se expresa en las células inmunitarias de los microentornos tumorales (TME) ricos en grasa.

Tal y como informan Ho, Yu y sus colegas en el último número de Cancer Discovery, el PLT012 socava el punto de control metabólico mediado por el CD36 para restaurar la inmunidad antitumoral en modelos murinos de carcinoma hepatocelular (CHC) y metástasis hepáticas de cáncer de colon.

«Aunque las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control han transformado el tratamiento del cáncer, han tenido un éxito limitado contra varios tipos importantes de tumores, especialmente aquellos que cultivan microentornos altamente inmunosupresores», afirmó Ho, quien también presentó los hallazgos de su equipo el 28 de abril en la Reunión Anual de 2025 de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer en Chicago.

«Nuestro estudio demuestra que el PLT012 induce potentes respuestas antitumorales incluso en modelos de cáncer de hígado resistentes a la inmunoterapia y muestra una fuerte sinergia con la inmunoterapia de bloqueo de puntos de control, así como con otros regímenes de tratamiento estándar».

Los investigadores también demuestran que el anticuerpo remodela el panorama inmunitario de los tumores aislados de pacientes con CHC, lo que sugiere que es probable que replique sus efectos terapéuticos en humanos.

Además, demuestran mediante estudios realizados en monos y ratones que, gracias a su diseño racional, el anticuerpo tiene un perfil de seguridad que respalda su uso como inmunoterapia.

«En conjunto, nuestros hallazgos establecen el CD36 como un punto de control inmunitario metabólico susceptible de ser atacado e introducen el PLT012 como el primero de una nueva y prometedora clase de inmunoterapias», afirmó Yu.

Los cánceres evolucionan para sabotear la vigilancia y el ataque del sistema inmunitario.

Lo hacen de muchas maneras, la más conocida es mediante la expresión de las llamadas proteínas «puntos de control inmunitario», como la PD-L1, que engañan a las células T CD8+, encargadas de destruir las células cancerosas, para que las «vean» como sanas.

También reclutan y nutren células inmunitarias, como las células T reguladoras (Treg) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC), que inhiben las respuestas inmunitarias antitumorales.

Otra forma en que los tumores escapan a la eliminación inmunitaria es modificando las propiedades metabólicas de sus microentornos para inducir la disfunción de las células inmunitarias que los atacan o para reprogramarlas de un estado antitumoral a otro en el que favorecen la supervivencia y el crecimiento del tumor.

Es en estas maquinaciones donde el transportador de lípidos CD36 desempeña un papel protagonista.

En respuesta a la acidez y la alta concentración de grasa del TME, muchos tipos de células inmunitarias intensifican la expresión del transportador, lo que aumenta la importación de ciertos tipos de moléculas de grasa y colesterol.

La afluencia de grasa tiene efectos radicalmente divergentes en diferentes especies de células inmunitarias, efectos que parecen favorecer sistemáticamente al tumor.

Las MDSC y las Treg se nutren de los lípidos, que refuerzan su función inmunosupresora.

Los macrófagos, que podrían devorar las células cancerosas y ayudar a orquestar un ataque inmunitario, se reprograman para pasar a un estado pro-tumoral.

Mientras tanto, las células T CD8+, principales efectoras de la inmunidad antitumoral, sufren una profunda disfunción y un tipo de muerte programada conocida como ferroptosis.

Yu, Ho y sus colegas demuestran en su estudio que el PLT012, que bloquea la capacidad del CD36 para adherirse a las moléculas grasas, revierte casi todos estos efectos.

Y lo hace sin desencadenar reacciones autoinmunes potencialmente tóxicas en monos y ratones, a pesar de la amplia expresión del transportador en todo el organismo.

«A diferencia de los inhibidores de puntos de control inmunitario convencionales, que fracasan en los TME metabólicamente hostiles, el PLT012 actúa en una fase anterior, modulando el metabolismo lipídico para desmantelar la arquitectura inmunosupresora del tumor», afirma Yu.

«Al dirigirse al CD36, el PLT012 reduce selectivamente la acumulación de lípidos en las Treg y las MDSC, al tiempo que preserva y restaura la función de las células T efectoras en nuestros estudios preclínicos. Esta reprogramación desbloquea una sólida inmunidad antitumoral en modelos de cáncer, incluso contra tipos de tumores que tradicionalmente han resistido las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control».

El anticuerpo ha recibido la designación de «medicamento huérfano» por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y está siendo desarrollado para su evaluación clínica por una empresa derivada.

«Las implicaciones de este estudio van más allá del cáncer de hígado, ya que el CD36 se expresa ampliamente en múltiples tipos de tumores con microentornos ricos en lípidos», afirmó Ho.

«No solo abre la puerta a una nueva clase de inmunoterapias para su uso clínico, sino que también profundiza nuestra comprensión de las barreras metabólicas que los cánceres suelen emplear para eludir la respuesta inmunitaria».

Fuente: Ludwig Institute for Cancer Research