Un equipo de investigación dirigido por científicos del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio (UT Health San Antonio) ha logrado un importante avance que podría convertir los medicamentos intravenosos en tratamientos orales para enfermedades como el cáncer cerebral y el Alzheimer.

El descubrimiento podría transformar la forma en que se diseñan, administran y suministran los medicamentos.

En la actualidad, los fármacos complejos y de moléculas grandes para cánceres difíciles de tratar y otras enfermedades no pueden administrarse en forma de pastillas ni absorberse fácilmente en las células, por lo que deben administrarse por vía intravenosa o mediante infusión.

Sin embargo, estos investigadores han presentado una nueva estrategia denominada «química medicinal endocítica química» que podría cambiar todo esto e incluso influir en la forma en que la FDA evalúa los futuros fármacos, al tiempo que ayuda a personalizar los tratamientos en función de la biología única de cada paciente, lo que marcará el comienzo de una nueva era de medicina precisa y personalizada.

«Este innovador enfoque químico podría hacer que cualquier fármaco intravenoso se pudiera tomar por vía oral», afirmó Robert A. Hromas, doctor en Medicina, miembro de la FACP y decano de la Facultad de Medicina Joe R. y Teresa Lozano Long de UT Health San Antonio.

«También puede facilitar que cualquier fármaco atraviese la barrera hematoencefálica. Esto ampliará notablemente el número de agentes de los que disponemos para tratar el cáncer cerebral o la demencia».

Los hallazgos se publicaron el 17 de abril en la revista Cell, bajo el título «C36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimaeras» (Endocitosis mediada por C36 de quimeras dirigidas a la proteólisis). El estudio fue dirigido por Hong-yu Li, doctor en Medicina, profesor de Química Médica y Biología Química del Departamento de Farmacología y del Instituto Sam y Ann Barshop para el Estudio de la Longevidad y el Envejecimiento de UT Health San Antonio, en colaboración con socios de la Universidad de Duke y la Universidad de Arkansas para las Ciencias Médicas.

Su estrategia utiliza los receptores proteicos propios del organismo que se encuentran en la superficie de muchas células, denominados CD36, para ayudar a que los fármacos «polares», grandes y solubles en agua, entren en las células de forma más eficaz.

Demostraron cómo la optimización química de las interacciones con el CD36 permite que fármacos que antes se consideraban demasiado grandes para ser absorbidos por las células puedan serlo.

Li afirmó que la química médica endocítica química —donde «endocítica» describe el proceso por el cual las células absorben sustancias de su entorno— tiene el potencial de influir en todos los aspectos de los fármacos endocíticos, desde su descubrimiento y desarrollo hasta su aplicación clínica.

«Las implicaciones de esto para el descubrimiento y el desarrollo de fármacos son enormes», afirmó.

Para San Antonio, este descubrimiento refuerza la posición emergente de la ciudad como líder en innovación biomédica, en particular gracias al trabajo del Instituto Barshop, el Centro Oncológico Mays y el Centro para el Descubrimiento de Fármacos Innovadores de UT Health San Antonio.

Superar las barreras para el desarrollo de fármacos

Los fármacos de moléculas pequeñas se han visto limitados por la creencia de que el mecanismo principal de entrada en las células era la difusión pasiva, es decir, no impulsada activamente.

Uno de los avances más prometedores de los últimos años en el descubrimiento de fármacos es la proximidad inducida, en la que las moléculas unen proteínas para crear una interacción y/o reacción química deseada.

Hasta ahora, se creía que las moléculas de más de 500 daltons (Da), unidad de masa utilizada para medir el peso de las moléculas, eran prácticamente inutilizables debido a las dificultades de acceso a las células y a su biodisponibilidad.

Esto limitaba enormemente los tipos de compuestos que podían desarrollarse como fármacos de proximidad inducida.

El nuevo descubrimiento mecánico del equipo de Li supera esta limitación al mejorar químicamente la absorción mediada por CD36, amplificando la eficiencia de las moléculas más grandes y polares para entrar en las células diana.

Se sabía que el CD36 desempeñaba un papel en el transporte y el metabolismo de los lípidos, pero el equipo descubrió que también tenía un potencial inesperado para promover la absorción celular de fármacos químicos grandes y polares.

También podría resucitar fármacos que antes se consideraban inutilizables debido a su mala absorción y convertirlos en tratamientos útiles.

Resultados provocativos pero bien validados

En el estudio, el equipo descubrió y validó primero la captación endocítica mediada por CD36 de compuestos químicos grandes y polares con tamaños entre 543 y 2145 Da y, a continuación, probó la eficacia de la acción optimizada de CD36 en la captación celular de «quimeras dirigidas a la proteólisis» (PROTAC).

Se trata de una clase de compuestos moleculares grandes que incluyen un dominio de unión a la proteína E3 ligasa, o un dominio de unión a una proteína diana, y un enlazador.

El equipo quedó asombrado por la velocidad, la eficacia de la captación y la potencia de los compuestos cuando se utilizó la estrategia de química médica endocítica química a través de la interacción con CD36.

«Esto era completamente inesperado en el campo de la investigación», afirmó Li.

«Durante décadas, se pensaba que moléculas tan grandes no podían atravesar las membranas de forma eficaz, ya que se desconocía la captación celular endocítica de las sustancias químicas. A través de la química y la biología, identificamos el CD36 como una proteína para la captación y optimizamos las sustancias químicas para que se unieran mejor al CD36 y internalizaran estos fármacos para llegar de forma más eficaz a las proteínas diana».

Los resultados experimentales clave fueron reproducidos de forma independiente por cada uno de los equipos que participaron en el estudio.

«Dado que la conclusión de la investigación es tan provocativa, verificamos los resultados clave varias veces», afirmó Li.

«Las implicaciones de esto para el descubrimiento y el desarrollo de fármacos son enormes».

Implicaciones para el desarrollo de fármacos

El desarrollo tradicional de fármacos es un proceso extenso y costoso que se centra en optimizar los compuestos químicos para su difusión pasiva en una célula, teniendo en cuenta sus características contradictorias de permeabilidad, solubilidad y estabilidad.

Este nuevo proceso para los fármacos endocíticos representa un cambio de paradigma que elimina estos retos mediante el uso de la entrada celular mediada por receptores de membrana.

«Este descubrimiento revolucionario nos obligará a replantearnos cómo abordamos la eficacia, la farmacocinética y la toxicidad», afirmó Li.

«Creemos que, con el tiempo, también cambiará la forma en que organismos reguladores como la FDA evalúan y aprueban los nuevos fármacos endocíticos».

Al analizar tejido de pacientes con cáncer de próstata, el equipo descubrió que los niveles de expresión de CD36 variaban mucho.

Li afirmó que esto podría explicar por qué diferentes pacientes responden de manera diferente a algunos medicamentos contra el cáncer.

«Al optimizar la unión del CD36 mediante la química médica endocítica química, podríamos ser capaces de atacar el cáncer y otras enfermedades de forma precisa mediante un tratamiento basado en la expresión diferencial del CD36 en diversos tejidos y diferentes individuos», afirmó.

Qué vendrá después

Li afirmó que, junto con el CD36, es probable que existan otros receptores celulares que podrían ser objetivo de la endocitosis química, lo que el laboratorio de Li sigue investigando.

Afirmó que el campo del desarrollo de fármacos podría cambiar significativamente en las próximas dos décadas debido a este descubrimiento y al potencial que ofrece para los fármacos de proximidad inducida.

Según él, también hay altos niveles de receptores CD36 en las células del intestino, el cerebro y la piel, por lo que la estrategia de endocitosis química es prometedora para mejorar la administración de fármacos, ya que proporciona una mayor biodisponibilidad oral, atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica o penetra a través de la piel.

«En los próximos 10 a 20 años, esto podría convertirse en un enfoque fundamental en el descubrimiento de fármacos y en un nuevo campo de investigación dentro de la química médica», afirmó Li.

«Nos sentimos increíblemente afortunados de haber hecho este descubrimiento y de haber abierto la puerta a la esperanza para enfermedades que antes eran intratables».

Fuente: Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en San Antonio