Los resultados de un estudio dirigido por el VHIO muestran que hasta el 90 % de los pacientes con hipoxia crónica tienen una alteración del EPAS1 en su tumor, un gen fundamental para adaptarse a la falta de oxígeno en poblaciones que viven a gran altitud, como los tibetanos y los sherpas.

Los mecanismos de adaptación impulsados por el EPAS1 permiten que las células tumorales proliferen en condiciones de hipoxia y, de manera similar, permiten a los habitantes de grandes altitudes sobrevivir en condiciones de bajo nivel de oxígeno.

La evolución convergente es un concepto central en la biología evolutiva, que muestra cómo diferentes organismos pueden desarrollar rasgos convergentes de forma independiente cuando se enfrentan a desafíos ambientales similares, en este caso la hipoxia.

Publicado en Cancer Discovery, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), los resultados de este estudio sugieren que lograr una comprensión más profunda de los vínculos entre la adaptación natural y la tumorigénesis podría mejorar el descubrimiento de los factores causantes del cáncer y allanar el camino para identificar nuevos objetivos terapéuticos.

Los resultados del estudio dirigido por Rodrigo Toledo, jefe del Grupo de Biomarcadores y Dinámica Clonal del Instituto de Oncología de Vall d'Hebron (VHIO), muestran una adaptación genética convergente bajo hipoxia (falta de oxígeno) entre poblaciones que viven a gran altitud en la región del Himalaya, como los tibetanos y los sherpas, y el desarrollo de células cancerosas privadas de oxígeno.

Los pacientes con cardiopatía congénita cianótica (CCC) padecen hipoxia crónica y tienen un riesgo estimado seis veces mayor de desarrollar feocromocitoma y paraganglioma (PPGL), que se asocia con tumores neuroendocrinos (TNE) de las glándulas suprarrenales y/o paraganglios, respectivamente.

Estos cánceres pueden seguir creciendo y proliferando en condiciones de hipoxia crónica.

«Con este estudio, nuestro objetivo era comprender mejor cómo los tumores pueden sobrevivir, crecer e incluso hacer metástasis en condiciones de bajo nivel de oxígeno, lo que se conoce como hipoxia. Nuestros hallazgos revelan una amplia convergencia en la adaptación genética en los tumores que continúan desarrollándose y creciendo en condiciones de hipoxia, y en las poblaciones de gran altitud que prosperan en un entorno tan desafiante», dijo Rodrigo Toledo, autor correspondiente de este artículo.

Un gen compartido para la supervivencia

Los sherpas tienen una variante única del gen EPAS1, que es fundamental para la adaptación a la hipoxia en entornos de gran altitud, como la cima del monte Everest.

El equipo de Toledo analizó el perfil genómico de muestras tumorales PPGL de pacientes con hipoxia crónica y descubrió que, entre los 20 000 genes codificadores de proteínas del genoma humano, el gen EPAS1, que se encuentra alterado en los sherpas, estaba mutado con una frecuencia de hasta el 90 % en estas células cancerosas hipóxicas.

«Fue fascinante observar cómo estos tumores, que pueden proliferar e incluso hacer metástasis en condiciones de falta de oxígeno, utilizaban exactamente el mismo gen que permite a los sherpas adaptarse a la hipoxia», añadió Rodrigo Toledo.

Evolución convergente: adaptaciones compartidas de la naturaleza

La evolución convergente es un proceso en el que especies no relacionadas desarrollan de forma independiente rasgos similares para superar desafíos ambientales comparables.

Por ejemplo, tanto las ballenas como los murciélagos desarrollaron la ecolocalización para moverse en la más absoluta oscuridad.

A pesar de su distancia evolutiva, estas especies comparten el uso del mismo gen (SLC26A5) para desarrollar la ecolocalización.

«De manera similar, los proyectos del genoma del cáncer han demostrado que diferentes tipos de tumores a menudo comparten las mismas mutaciones en conjuntos específicos de genes, como TP53, KRAS y BRAF, entre otros, que impulsan su crecimiento. Esto sugiere que, además de las poblaciones naturales, los tumores también tienen grados de convergencia genética», observó Toledo.

«El aspecto más innovador de este estudio es nuestro descubrimiento de que cuando las poblaciones naturales y los tumores se enfrentan a tensiones ambientales similares, como la falta de oxígeno, ambos dependen del mismo gen para sobrevivir. Este nivel de convergencia muestra que la naturaleza comparte soluciones exitosas, ya sea en las montañas del Himalaya o en el microambiente tumoral hipóxico», dijo Carlota Arenillas, estudiante de doctorado del grupo de Toledo y primera autora del artículo.

Estos resultados podrían abrir nuevas vías en el uso de adaptaciones genéticas de entornos naturales como punto de partida para analizar conjuntos de datos de estudios genómicos del cáncer y modelos preclínicos existentes con el fin de identificar genes clave para la supervivencia del cáncer y nuevos objetivos terapéuticos.

«Nuestros hallazgos podrían ayudar a orientar futuros estudios que exploren los vínculos entre la adaptación natural y la tumorigénesis, facilitando la identificación de nuevos factores desencadenantes del cáncer y vulnerabilidades terapéuticas. Como ejemplo, nuestro objetivo es identificar los genes responsables de la adaptación a regiones con altos niveles de rayos ultravioleta y analizarlos en cánceres de piel agresivos como el melanoma», concluyó Toledo.

Esta investigación ha sido posible gracias al apoyo recibido de la Fundación Paradifference, la Asociación de Pacientes PHEiPAS, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC) y la Red Europea para el Estudio de los Tumores Adrenales (ENSAT).

Rodrigo Toledo también cuenta con el apoyo de la Fundación «la Caixa» a través de una beca CaixaImpulse, un contrato de investigación Miguel Servet, una beca del Plan Nacional del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) del Ministerio de Economía y Competitividad de España, una beca CaixaImpulse de la Fundación «la Caixa» y una beca de inicio de la Fundación FERO.

Fuente: Instituto de Oncología de Vall d'Hebron