Uno de los principales objetivos de las terapias contra el cáncer es destruir las células tumorales sin afectar a las células normales circundantes.

Por lo tanto, muchos medicamentos están diseñados para atacar antígenos específicos de los tumores, que son moléculas que solo expresan las células cancerosas.

Sin embargo, ha resultado difícil identificar esos antígenos específicos en ciertos tipos de cáncer, como la leucemia mieloide aguda (LMA).

Los pacientes con LMA suelen tratarse mediante un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (allo-TCMH), en el que reciben células madre de un donante.

Por desgracia, a pesar de los avances en el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, muchos pacientes con LMA sufren una recaída.

En un artículo reciente publicado en Nature Cancer, un equipo de investigación multiinstitucional dirigido por la Universidad de Osaka describe cómo una molécula llamada HLA-DRB1 puede utilizarse como diana para la terapia basada en receptores de antígenos quiméricos (CAR) para la LMA.

En la terapia basada en CAR, las células T se modifican para que se dirijan a las células que expresan una molécula específica y las destruyan.

Las células T CAR han tenido un gran éxito en personas con leucemia/linfoma de células B y mieloma múltiple (MM).

Sin embargo, la mayoría de los objetivos de las células T CAR que se encuentran actualmente en ensayos clínicos para la LMA también se expresan en tipos de células normales, lo que conlleva una posible toxicidad.

«En nuestro trabajo anterior sobre el MM, analizamos anticuerpos monoclonales (mAbs) para identificar aquellos que pudieran reaccionar con muestras de MM humano, pero no con células sanguíneas normales», afirma Shunya Ikeda, autor principal del estudio.

«Nuestro objetivo era utilizar esa misma estrategia para encontrar antígenos específicos de la LMA».

El equipo comenzó a examinar miles de mAb generados contra células de LMA, reduciendo esta lista a 32 que se unen específicamente a las células de LMA.

Un mAb, llamado KG2032, se unió claramente a las células de LMA en más del 50 % de las muestras de pacientes analizadas.

Mediante una estrategia de secuenciación, los investigadores determinaron que el KG2032 se unía al HLA-DRB1.

«Curiosamente, descubrimos que KG2032 reaccionaba con un subconjunto específico de HLA-DRB1 en el que la proteína tiene un aminoácido distinto del ácido aspártico en la posición 86ª.», explica Naoki Hosen, autor principal del artículo.

«Por lo tanto, KG2032 solo reaccionaría con las células de LMA en individuos con HLA-DRB1 no compatible, lo que significa que el paciente porta este residuo de aminoácido, pero el donante de TCH alogénico no».

Este hallazgo indica que el HLA-DRB1 puede ser un objetivo potencial en el tratamiento de ciertos pacientes con LMA que han recaído después de un TCH alogénico.

A continuación, el equipo diseñó células T con CAR KG2032 sin el alelo HLA-DRB1 reactivo para poner a prueba este hallazgo.

Las células T con CAR KG2032 mostraron efectos antileucémicos fuertes y específicos in vitro con experimentos de cultivo celular, así como in vivo con un modelo de ratón.

Los ratones tratados no mostraron signos evidentes de toxicidad.

Las células asesinas naturales (NK) CAR derivadas de sangre de cordón umbilical modificadas mostraron resultados similares.

En general, estos resultados tan prometedores indican que las células CAR T o NK derivadas de KG2032 pueden ser una intervención que salve la vida de los pacientes con LMA que han recaído después de un TCH alogénico.

Actualmente se están planificando ensayos clínicos para ambos tipos de células.

Fuente: Universidad de Osaka