El cáncer de páncreas sigue siendo uno de los tumores más difíciles de tratar, en parte porque a menudo se descubre en etapas avanzadas cuando la enfermedad ya se ha extendido o ha hecho metástasis.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer de páncreas experimentan metástasis en el hígado, lo que empeora el pronóstico de una enfermedad que ya es potencialmente mortal.

Sin embargo, una nueva tecnología de investigadores del California NanoSystems Institute de la UCLA, o CNSI, pretende cambiar las tornas en los tumores que migran del páncreas al hígado.

El hígado es vulnerable al cáncer en condiciones normales.

El órgano procesa muchas sustancias extrañas del intestino y debe evitar que el sistema inmunitario reaccione de forma exagerada a compuestos inofensivos de los alimentos.

Desafortunadamente, esta supresión incorporada también debilita la lucha contra los tumores, permitiéndoles crecer sin control.

El equipo del CNSI ha desarrollado una tecnología patentada destinada a reprogramar la defensa inmunitaria del hígado para atacar el cáncer de páncreas.

Crearon una nanopartícula dirigida al hígado, de mil millonésimas de metro de tamaño, que suministra dos componentes clave: una vacuna de ARNm dirigida a un marcador inmunoactivador, o antígeno, que se encuentra comúnmente en el cáncer de páncreas, y una pequeña molécula que estimula la respuesta inmunitaria.

En un estudio publicado recientemente en ACS Nano, los experimentos en modelos de laboratorio demostraron que la nanopartícula inhibía y prevenía el crecimiento del cáncer de páncreas en el hígado.

Es importante destacar que también generó células de memoria inmunológica asociadas con la protección a largo plazo.

«El entorno inmunológicamente supresor del hígado actúa como un nicho para que crezcan las células cancerosas metastásicas, pero podría revertirse mediante las nanopartículas, rompiendo esta tolerancia y haciendo que el cuerpo ataque al cáncer», dijo el autor correspondiente André Nel, distinguido profesor de medicina de la UCLA en la Escuela de Medicina David Geffen de la UCLA y director de investigación del CNSI.

«Esta tecnología podría cambiar el curso del cáncer de páncreas metastásico, así como prevenir la propagación al hígado en pacientes recién diagnosticados sin metástasis».

Posibles aplicaciones futuras de la nanopartícula en el tratamiento del cáncer

Con más investigación, Nel prevé que esta nanopartícula sea una plataforma para el tratamiento personalizado del cáncer, aumentando los esfuerzos en curso en otros lugares para utilizar la tecnología del ARNm para aumentar la inmunidad contra el cáncer contra los antígenos tumorales.

Los oncólogos podrían analizar rápidamente el cáncer de páncreas de un paciente en busca de mutaciones específicas del antígeno tumoral KRAS, un gen diana en este estudio que regula el crecimiento y puede provocar cáncer.

Las pruebas genéticas exhaustivas también podrían identificar otros antígenos tumorales activadores del sistema inmunitario exclusivos de cada paciente.

Estos conocimientos podrían orientar la personalización del contenido de las nanopartículas para cada paciente, adaptando el tratamiento para obtener las mayores posibilidades de éxito.

Este enfoque también podría aplicarse más allá del cáncer de páncreas, en particular para el cáncer de mama y de pulmón y otros tumores que tienen mutaciones genéticas bien caracterizadas, como KRAS.

Las nanopartículas están hechas de lípidos, similares al revestimiento ceroso que rodea las células, lo que favorece su absorción por las células presentadoras de antígenos en el hígado.

Esta población de células inmunitarias es directamente responsable de la función habitual del hígado de suprimir las respuestas inflamatorias para fomentar la tolerancia inmunológica, lo que incluye ignorar las células cancerosas metastásicas.

En trabajos anteriores, el equipo de Nel aprovechó los mecanismos naturales de tolerancia del hígado utilizando nanopartículas portadoras de ARNm para llegar a las células presentadoras de antígenos del hígado y suprimir con éxito reacciones alérgicas graves, como la alergia al cacahuete.

En este estudio, demostraron que podían reprogramar ese efecto para activar el sistema inmunitario.

El ARNm contra el cáncer de las nanopartículas funciona de forma similar a las vacunas de ARNm contra la COVID-19.

En lugar de codificar la proteína de la espícula del coronavirus, contiene instrucciones para un pequeño fragmento del antígeno tumoral KRAS mutado que aparece con frecuencia en el cáncer de páncreas y, lo que es más importante, puede activar una respuesta inmunitaria específica contra el cáncer.

Además, los investigadores cargaron la nanopartícula con un pequeño bloque de construcción genético, llamado dinucleótido, que desencadena una vía de señalización bioquímica conocida como STING en las células presentadoras de antígenos.

Esa actividad STING convoca a las células T asesinas del sistema inmunitario para atacar el cáncer.

En el estudio, los investigadores observaron la aparición de células T asesinas que reconocen y matan las metástasis de células de cáncer de páncreas que expresan KRAS en un modelo animal.

«Combinar una vacuna contra el cáncer con un agente inmunoestimulante en una sola nanopartícula ofrece una nueva estrategia prometedora», dijo Nel.

«Prevemos que esta estrategia combinada supondrá un gran paso adelante en la lucha contra el cáncer de páncreas metastásico».

La importancia potencial del momento de la administración de nanopartículas

Los experimentos en ratones con cáncer de páncreas que se extendió al hígado mostraron que los tratados con la nanopartícula tenían tumores más pequeños y menos dispersos y vivían más tiempo que los grupos de control.

Cuando las nanopartículas se administraron antes de que se desarrollara el cáncer, los ratones tratados sobrevivieron más tiempo que los no tratados.

Los investigadores también demostraron los efectos de la memoria inmunológica.

Cuando se transfirió sangre de ratones tratados a ratones no tratados antes de que se desarrollara el cáncer, los receptores sobrevivieron significativamente más tiempo que los que no recibieron la transfusión.

Esto sugiere que la terapia podría ofrecer una protección duradera contra la recurrencia del cáncer de páncreas, lo que indica que puede ser útil como vacuna.

La toxicidad puede ser un problema importante en los tratamientos contra el cáncer, y se sabe que la potente vía STING tiene el potencial de estimular una inflamación sistémica dañina.

Sin embargo, no se observó toxicidad en el estudio, lo que los investigadores atribuyen a que el dinucleótido activador de STING solo actúa localmente en el hígado.

Se están realizando más investigaciones para aplicar esta tecnología a otros tipos de cáncer que se propagan con frecuencia al hígado.

El equipo también está explorando una estrategia para dirigir nanopartículas similares al bazo, un órgano inmunitario clave que ayuda a la defensa inmunitaria en el lugar original del cáncer de páncreas.

Esto permitiría combinar el nuevo enfoque de nanopartículas lipídicas con la quimioterapia inmunoestimulante administrada por una nanopartícula en miniatura similar a una burbuja de vidrio, llamada silicasoma, desarrollada por el mismo grupo.

El potencial de un doble golpe contra el cáncer de páncreas podría allanar el camino para nuevos tratamientos que no solo combatan la enfermedad, sino que también proporcionen inmunidad a largo plazo contra su reaparición.

El primer autor del estudio es Xiao Xu, un antiguo investigador postdoctoral de la UCLA.

Otros coautores son los investigadores asociados sénior de la UCLA Xiang Wang y Yu-Pei Liao; y Lijia Luo, investigadora postdoctoral de la UCLA.

El estudio recibió financiación del Instituto Nacional del Cáncer y de la Fundación Familiar Marlin Miller Jr.

Fuente: California NanoSystems Institute