El cáncer de próstata sigue siendo un reto sanitario mundial, ya que es el segundo cáncer más diagnosticado entre los hombres.

Aunque tratamientos como la terapia de privación de andrógenos han sido eficaces para el cáncer de próstata en estadios iniciales, los estadios avanzados, como el cáncer de próstata resistente a la castración, presentan importantes retos terapéuticos debido a la resistencia a las terapias.

Los enfoques actuales dirigidos a la señalización del receptor de andrógenos (RA), como los taxanos y los agentes más recientes, muestran un éxito limitado.

El cisplatino, un fármaco anticanceroso ampliamente utilizado, se ha empleado en terapias combinadas, pero su uso está limitado por sus graves efectos secundarios, incluida la toxicidad renal, lo que pone de relieve la necesidad de opciones de tratamiento más seguras y eficaces.

En un estudio reciente publicado en el volumen 63, número 44 de la revista Inorganic Chemistry el 11 de septiembre de 2024, un equipo de investigadores dirigido por el profesor asociado Yoshihisa Hirota del Instituto Tecnológico Shibaura (SIT) y el profesor Seiji Komeda de la Universidad de Ciencias Médicas de Suzuka, exploró el potencial de los complejos dinucleares de platino(II) con puente azolato (complejos con puente azolato) en el tratamiento del cáncer de próstata.

El estudio se centró especialmente en un complejo denominado 5-H-Y ([{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3)](ClO4)2) como alternativa al cisplatino.

Estos complejos se caracterizan por su solubilidad en agua y sus prometedores efectos antiproliferativos contra líneas celulares de cáncer de próstata, con una toxicidad mínima en comparación con los fármacos tradicionales a base de platino.

«El primer fármaco basado en el platino, el cisplatino, tiene un potente efecto contra el cáncer al unirse al ADN nuclear, pero también afecta a las células normales y puede causar graves efectos secundarios. Teníamos datos que demostraban que algunos complejos con puente de azolato inhiben la señalización AR, que es sumamente importante para la proliferación del cáncer de próstata, además del efecto anticancerígeno iniciado por la unión al ADN. Por lo tanto, este estudio se llevó a cabo para aclarar el mecanismo de inhibición de la señalización del RA por el complejo azolato-bridada, 5-H-Y..», explica el Dr. Hirota.

El equipo utilizó diversos métodos para evaluar la dinámica del RA y los efectos terapéuticos en las células de cáncer de próstata LNCaP.

Utilizaron complejos puenteados con azolato, cisplatino y el antagonista del RA KW-365 para explorar su eficacia y realizaron análisis de viabilidad celular, expresión génica y proteínas.

Además, el equipo empleó tinciones de inmunofluorescencia para visualizar la expresión del RA y evaluó la apoptosis (muerte celular programada), la distribución del ciclo celular y la acumulación nuclear de platino.

Los resultados mostraron que el 5-H-Y exhibía efectos citotóxicos significativamente más potentes que el cisplatino, con una concentración inhibidora semimáxima baja para la proliferación celular inducida por dihidrotestosterona (DHT).

Además, el 5-H-Y suprimió eficazmente la expresión de los genes que responden al RA, como el PSA y el TMPRSS2, e indujo la apoptosis en las células que sobreexpresaban el RA.

El análisis de inmunofluorescencia confirmó que el 5-H-Y promovía la fragmentación de la cromatina, un sello distintivo de la apoptosis, observándose una mayor eficacia a concentraciones más elevadas.

Mecánicamente, se descubrió que el 5-H-Y se unía directamente al RA y al ADN mediante interacciones tanto no covalentes como covalentes.

Esta unión indujo cambios conformacionales en el RA, alterando potencialmente su función.

Además, el 5-H-Y detuvo el ciclo celular en las fases G2/M y sub-G1, lo que condujo a la apoptosis, sobre todo en las células que sobreexpresaban el RA.

Este mecanismo de acción multimodal distinguió al 5-H-Y del cisplatino, que se dirige principalmente al ADN.

Sin embargo, a pesar de su elevada actividad antiproliferativa, el 5-H-Y demostró una menor toxicidad aguda in vivo en comparación con otros complejos de platino, lo que lo convierte en un candidato prometedor para futuros desarrollos.

«Se espera que los complejos con puente de azolato utilizados en esta investigación desempeñen un papel clave en el desarrollo de nuevos tratamientos para el cáncer de próstata avanzado. Para los pacientes cuyo cáncer se ha vuelto resistente a las terapias convencionales, estos complejos tienen el potencial de inhibir eficazmente la progresión del cáncer con un ataque multicapa al tiempo que minimizan los efectos secundarios. Nuestro enfoque podría así ampliar las opciones de tratamiento del cáncer de próstata y mejorar la calidad de vida del paciente», concluye entusiasmado el Dr. Hirota.

En general, los resultados sugieren que los complejos dinucleares de platino(II) podrían ofrecer un enfoque más específico para tratar el cáncer de próstata, concretamente inhibiendo el crecimiento y la supervivencia celular mediada por el RA, lo que allanaría el camino para el desarrollo de nuevas terapias más eficaces para el cáncer de próstata avanzado.

Fuente: Instituto Tecnológico Shibaura