Los investigadores del Instituto Oncológico Dana-Farber están abriendo nuevos caminos en la lucha contra la mastocitosis sistémica, una enfermedad rara y heterogénea que a menudo supone un reto para los médicos a la hora de diagnosticarla y tratarla con precisión.

Los investigadores presentaron resultados prometedores de dos estudios en la 66ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH): uno que muestra la eficacia temprana de un nuevo fármaco, el bezuclastinib, y otro que introduce un modelo matemático innovador basado en datos de ensayos clínicos recientes, que distingue con precisión dos formas clave de la enfermedad en más del 90% de los casos. Estos avances podrían revolucionar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes que se enfrentan a esta difícil afección.

La mastocitosis sistémica (MS) se caracteriza por una acumulación anormal de mastocitos, un tipo de célula inmunitaria presente en todo el organismo que contribuye a las respuestas alérgicas e inflamatorias. En la mayoría de los adultos con SM, la afección está provocada por una mutación específica en el gen KIT (denominada D816V), un receptor tirosina quinasa, que lo deja en un estado permanentemente activo. Aunque se dispone de terapias dirigidas que pueden atenuar la acción de esta versión mutada de KIT, los fármacos también interfieren en la actividad de otras proteínas estrechamente relacionadas y provocan algunos efectos secundarios, lo que limita su eficacia, sobre todo en el SM avanzado, una forma de la enfermedad potencialmente mortal.

Un ensayo aleatorizado de fase 2, abierto y multicéntrico, conocido como Apex, está evaluando la seguridad y la eficacia temprana del bezuclastinib, un nuevo inhibidor de KIT D816V, en pacientes con SM avanzado. Este fármaco oral es un inhibidor potente y altamente selectivo que se dirige contra KIT D816V pero que no afecta a otras quinasas estrechamente relacionadas. Los investigadores del Dana-Farber informan de los resultados de la primera parte del ensayo Apex, centrado en la optimización de la dosis, que identificó no sólo la dosis óptima sino también tasas de respuesta notables.

Se inscribió a un total de 32 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente a cuatro grupos de dosis diferentes. La edad media era de 68 años y la duración media del tratamiento fue de 60 semanas. En todos los pacientes y en todos los niveles de dosis se observaron respuestas significativas. Más del 90% de los pacientes lograron una reducción de al menos el 50% en la carga de mastocitos, medida mediante pruebas de laboratorio y de médula ósea.

«Observamos tasas de respuesta extraordinariamente altas en este pequeño estudio de fase inicial, incluidas remisiones completas», afirmó el Dr. Daniel J. DeAngelo, Jefe de la División de Leucemia de Dana-Farber, que presentó los resultados en la ASH. «Lo que también es destacable es que no observamos la toxicidad y la mala tolerabilidad que suelen notificarse con otros inhibidores de KIT, y eso es realmente emocionante».

Ya está en marcha la parte 2 del ensayo, en la que participarán 55 pacientes con SM avanzado que se someterán al tratamiento con bezuclastinib a la dosis optimizada.

En un segundo estudio relacionado con el SM, las doctoras Virginia Volpe, Shai Shimony y DeAngelo y sus colegas se propusieron idear una herramienta matemática sencilla que pueda ayudar a distinguir qué pacientes con SM tienen la forma avanzada, potencialmente mortal, y cuáles tienen la forma menos agresiva, llamada indolente, del SM. En la actualidad, estos subtipos de SM se distinguen basándose únicamente en los hallazgos clínicos y, dado que la enfermedad es poco frecuente, los proveedores suelen carecer de la experiencia y los conocimientos necesarios para diagnosticarlos correctamente.

«El diagnóstico y la clasificación de los pacientes con mastocitosis sistémica es bastante complicado, y a menudo se diagnostica erróneamente que los pacientes tienen SM indolente cuando en realidad tienen SM avanzado, o viceversa, y eso significa que no reciben el tratamiento adecuado», dijo DeAngelo. «Así que queríamos crear un método sencillo y directo basado en mediciones y valores de laboratorio fácilmente disponibles que pueda predecir con exactitud qué forma de SM tiene un paciente».

DeAngelo, Shimony y Volpe peinaron los datos de tres ensayos clínicos anteriores de un inhibidor anterior de KIT D816V, llamado avapritinib. Estos ensayos -EXPLORER (NCT02561988), PATHFINDER (NCT03580655) y PIONEER (NCT03731260)- contribuyeron a respaldar la aprobación por la FDA del avapritinib tanto para el SM indolente como para el avanzado. Aprovechando estos datos, los investigadores desarrollaron y probaron un modelo matemático, basado principalmente en mediciones de sangre periférica, que puede predecir con exactitud qué pacientes tienen SM avanzado y cuáles tienen SM indolente. A continuación, utilizando un conjunto independiente de datos de pacientes con SM, recogidos de la base de datos sobre leucemia del Dana-Farber, el equipo validó aún más su nuevo modelo. A partir de una cohorte de 125 pacientes, la nueva herramienta distinguió con precisión el SM avanzado del SM indolente en el 90% de los casos.

«Esta sencilla calculadora que hemos desarrollado debería ayudar a los clínicos a diferenciar entre estas dos entidades de enfermedad distintas y, por tanto, proporcionar un diagnóstico y unas recomendaciones de tratamiento más precisos», afirmó DeAngelo.

Él y sus colegas tienen previsto seguir perfeccionando su modelo matemático y ponerlo en línea a disposición de los médicos.

Fuente: Instituto Oncológico Dana-Farber