Cuando se trata del cáncer, el envejecimiento es un arma de doble filo, según aprenden cada vez más los investigadores.

La edad se considera el factor de riesgo más importante del cáncer.

Ello se debe a que las mutaciones genéticas se acumulan en las células a lo largo de años y décadas y, en última instancia, impulsan el desarrollo del cáncer.

Ahora, un estudio de investigadores del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) y sus colaboradores aporta nuevas pruebas sobre cómo la edad avanzada también puede ser protectora contra el cáncer.

El estudio, realizado en un modelo de ratón de cáncer de pulmón, se publicó en Nature.

«Sabemos que a medida que la gente envejece, tiene más probabilidades de padecer cáncer», afirma el primer autor del estudio, el doctor Xueqian Zhuang, becario postdoctoral en el laboratorio del autor principal del estudio, el doctor Tuomas Tammela, en el Instituto Sloan Kettering del MSK.

«Pero aún se desconoce mucho sobre cómo el envejecimiento cambia realmente la biología del cáncer».

Como ocurre con muchos tipos de cáncer, el cáncer de pulmón se diagnostica en la mayoría de las personas en torno a los 70 años, afirma el Dr. Zhuang.

Pero una vez que se llega a los 80 u 85, la tasa de incidencia empieza a descender de nuevo.

«Nuestra investigación ayuda a demostrar por qué», añade.

«Las células que envejecen pierden su capacidad de renovación y, por tanto, de crecimiento desbocado, como ocurre en el cáncer».

En general, los hallazgos tienen dos implicaciones clave, afirman los investigadores:

En primer lugar, apuntan al papel infravalorado que desempeña el hierro en la capacidad de regeneración de las células envejecidas, lo que sugiere que las terapias dirigidas al metabolismo del hierro pueden funcionar mejor en personas jóvenes que en las de más edad.

En segundo lugar, subrayan el valor potencial de los esfuerzos de intervención temprana y prevención, dirigidos a la ventana en la que se inician la mayoría de los cánceres.

Para investigar por qué la incidencia del cáncer alcanza su punto álgido en los primeros años de la tercera edad y luego comienza a descender de nuevo, el equipo de investigación del MSK estudió un modelo de ratón genéticamente modificado de adenocarcinoma de pulmón, un tipo común de cáncer de pulmón que representa alrededor del 7% de todas las muertes por cáncer en el mundo.

Una de las cosas que dificulta el estudio del envejecimiento en modelos de laboratorio es que los ratones tardan dos años en desarrollarse hasta una edad equivalente a los 65-70 años de las personas, lo que convierte los experimentos en una propuesta larga y que requiere muchos recursos.

Pero para los investigadores del MSK, el esfuerzo mereció la pena.

Los científicos descubrieron que, a medida que los ratones envejecen, fabrican más cantidad de una proteína llamada NUPR1.

Más NUPR1 hace que las células de los pulmones funcionen como si tuvieran una deficiencia de hierro.

«En realidad, las células envejecidas tienen más hierro, pero por razones que aún no comprendemos del todo, funcionan como si no tuvieran suficiente», afirma el Dr. Zhuang.

Dado que las células de los ratones más viejos funcionaban como si no tuvieran suficiente hierro, perdieron parte de su capacidad de regeneración.

Y como esa capacidad regenerativa está directamente relacionada con la aparición del cáncer, los ratones más viejos desarrollaron muchos menos tumores que sus homólogos más jóvenes.

Intrigantemente, este efecto podía invertirse dando a los ratones más viejos hierro adicional o reduciendo la cantidad de NUPR1 en sus células.

«Creemos que este descubrimiento puede tener un potencial inmediato para ayudar a la gente», afirma el Dr. Tammela.

«Ahora mismo, millones de personas, especialmente tras la pandemia de COVID-19, viven con una función pulmonar insuficiente porque sus pulmones no se curaron del todo de una infección, o por alguna otra razón. Nuestros experimentos en ratones demostraron que la administración de hierro puede ayudar a regenerar los pulmones, y disponemos de formas realmente buenas de administrar fármacos directamente a los pulmones, como los inhaladores para el asma.»

Pero aquí es también donde entra en juego la naturaleza de doble filo del descubrimiento.

Al restaurar la capacidad de las células de los pulmones para regenerarse, también se está aumentando la capacidad del tejido para desarrollar cáncer, según demostró el estudio.

«Así que este tipo de enfoque podría no ser apropiado para personas con un alto riesgo de desarrollar cáncer», añade.

Los hallazgos del equipo también tienen importantes implicaciones para las terapias basadas en un tipo de muerte celular llamada ferroptosis, que se desencadena por el hierro.

La ferroptosis se descubrió en 2012, y hay una serie de compuestos de moléculas pequeñas que inducen la ferroptosis, así como fármacos previamente aprobados por la FDA, que se están investigando por su potencial para destruir células cancerosas.

Los investigadores descubrieron que las células más viejas son mucho más resistentes a la ferroptosis que las más jóvenes porque funcionan como si no tuvieran suficiente hierro.

Esto significa que los tratamientos dirigidos contra la ferroptosis pueden no ser tan eficaces en los pacientes mayores como en los más jóvenes.

«Una de las cosas que demostramos explorando toda esta biología del hierro es que la ferroptosis es supresora de tumores, como todo el mundo sospechaba, pero de forma mucho más profunda en los animales más jóvenes», afirma el Dr. Tammela.

El Dr. Zhuang añade: «Para nosotros, esto dice que como la biología de las células cambia con el envejecimiento, la sensibilidad a los fármacos también cambia. Así que los médicos tendrían que ser realmente cuidadosos en los ensayos clínicos, por ejemplo, para observar los efectos tanto en los pacientes más viejos como en los más jóvenes.»

Y para el Dr. Tammela, la investigación tiene, en última instancia, un efecto aún mayor.

«Lo que nuestros datos sugieren en términos de prevención del cáncer es que los acontecimientos que se producen cuando somos jóvenes son probablemente mucho más peligrosos que los que se producen más tarde», afirma.

«Así pues, evitar que los jóvenes fumen, o se bronceen, o se expongan a otros agentes cancerígenos evidentes es probablemente aún más importante de lo que pensábamos».

Entre los autores adicionales se incluyen: Qing Wang, David T.Humphreys y Yuna Landais del Instituto de Investigación Cardiaca Victor Chang de Australia; Emily S.Wong del Instituto de Investigación Cardiaca Victor Chang y la Universidad de Nueva Gales del Sur; Alexander Ferrena y Deyou Zheng de la Facultad de Medicina Albert Einstein; Simon Joost, Melissa Blum, Klavdija Krause, Selena Ding, Yingqian Zhan, Ronan Chaligné, Umeshkumar K.Bhanot, Richard P.Koche y Matthew J. Bott del MSK; Zhuxuan Li y Sebastian E.Carrasco del MSK y Weill Cornell Medicine; Yang Zhao y Thomas Pisanic de la Universidad Johns Hopkins; Joo-Hyeon Lee de la Universidad de Cambridge, Reino Unido; Pekka Katajisto de la Universidad de Helsinki, Finlandia, y del Instituto Karolinska, Suecia; Yadira M.Soto-Feliciano del Instituto Tecnológico de Massachusetts; y Tiffany Thomas de la Universidad de Columbia.

Fuente: Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering