El equipo desarrolló una plataforma de obtención de imágenes de alto rendimiento para evaluar la influencia de casi 3.500 mutaciones en la localización de las proteínas.

Descubrieron que aproximadamente una de cada seis mutaciones causantes de enfermedades provocaba que las proteínas acabaran en el lugar equivocado de la célula.

«Los avances tecnológicos en la secuenciación genética han permitido a los investigadores identificar miles de mutaciones de proteínas que causan enfermedades», dijo Jessica Lacoste, coautora principal del estudio y becaria postdoctoral en el Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la U de T .

«Ahora somos capaces de identificar estas mutaciones en pacientes en la clínica, pero no tenemos ni idea de cuáles son sus consecuencias en los procesos celulares. Este estudio pretendía ayudar a colmar esa laguna de conocimiento».

El estudio se publicó recientemente en la revista Cell.

Hay varias formas en que las mutaciones genéticas pueden afectar a las proteínas producidas en la célula.

Por ejemplo, pueden reducir su estabilidad general mermando su capacidad de plegamiento, alterar sus interacciones con otras proteínas o interrumpir su desplazamiento a diversas regiones de la célula.

Mientras que los dos primeros efectos han sido bastante bien estudiados, se sabe mucho menos sobre el tercero.

Mejorar nuestra comprensión del impacto de las mutaciones en la localización de las proteínas es esencial para dilucidar el papel crítico de este mal funcionamiento en una amplia gama de enfermedades humanas.

El equipo de investigación utilizó un potente microscopio -así como un análisis computacional para rellenar las lagunas de su análisis visual- para comparar los recorridos celulares realizados por las proteínas mutadas con los realizados por las proteínas normales.

Gracias a estos métodos, descubrieron que la deslocalización se produce con mucha más frecuencia de lo que se pensaba.

Los investigadores esperaban que las proteínas estuvieran en lugares equivocados debido a interrupciones en sus interacciones con otras proteínas o en las señales de tráfico que normalmente las guiarían a la ubicación correcta.

Se sorprendieron al descubrir que los principales impulsores de las proteínas mal situadas eran, de hecho, una ruptura en la estabilidad de las proteínas y la pérdida de su capacidad para integrarse en las membranas.

«Hemos creado el primer mapa a gran escala para visualizar el impacto de las mutaciones en la localización de las proteínas dentro de la célula», afirmó Mikko Taipale, coinvestigador principal del estudio y profesor de genética molecular en el Centro Donnelly y la Facultad de Medicina Temerty de la U de T .

«Nadie más ha estudiado el impacto de las mutaciones patogénicas missense a una escala como ésta, en la que hemos rastreado el movimiento de las proteínas a diferentes orgánulos. Los patrones de deslocalización que hemos observado ayudan a explicar la gravedad de la enfermedad causada por ciertas mutaciones y mejoran nuestra comprensión de las mutaciones que estaban menos estudiadas.»

Aunque la deslocalización de proteínas no se comprende en la misma medida que la pérdida general de estabilidad de las proteínas o la alteración de las interacciones con otras proteínas, se produce casi con la misma frecuencia.

La mutación más comúnmente vinculada a la fibrosis quística hace que la proteína afectada acabe en el retículo endoplásmico de la célula, donde permanece en lugar de desplazarse a su ubicación correcta en la superficie celular.

Actualmente se están utilizando en la clínica terapias farmacológicas que promueven el tráfico adecuado de la proteína mutante para abordar este problema y mejorar los síntomas de los pacientes.

«Hemos puesto a disposición nuestra base de datos de deslocalización de proteínas como un recurso completo que puede ser utilizado por otros investigadores para ampliar nuestro conocimiento colectivo sobre los efectos de la variación genética en las enfermedades humanas», dijo Anne Carpenter, co-investigadora principal del estudio y directora senior de la Plataforma de Imágenes del Instituto Broad.

«Una aplicación especialmente útil de estos datos sería identificar compuestos que pudieran ayudar a las proteínas mutantes a localizarse correctamente para tratar enfermedades raras».

Fuente: Universidad de Toronto