El glioblastoma es el tumor cerebral primario más frecuente y agresivo, con una supervivencia media tras el diagnóstico de menos de dos años, y contra el que los tratamientos actuales siguen siendo ineficaces. En los últimos años, las inmunoterapias han devuelto la esperanza a los pacientes, aunque con un éxito relativamente modesto. Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) y de los Hospitales Universitarios de Ginebra (HUG) ha logrado identificar un marcador específico en la superficie de las células tumorales y generar células inmunitarias portadoras de un anticuerpo para destruirlas. Además, estas células, denominadas células CAR-T, parecen ser capaces de dirigirse a las células enfermas del tumor que no portan este antígeno, al tiempo que preservan las células sanas. Estos resultados, publicados en la revista Cancer Immunology Research, constituyen un primer paso hacia el desarrollo de ensayos clínicos con pacientes humanos.

Los glioblastomas presentan unas características biológicas que los hacen especialmente difíciles de tratar.

Capaces de inducir un microentorno que limita el ataque del sistema inmunitario, escapan a los tratamientos estándar y recidivan con rapidez.

Denis Migliorini, profesor adjunto del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la UNIGE, titular de la Cátedra Fundación ISREC de Inmunología de Tumores Cerebrales, miembro del Centro de Investigación Traslacional en Onco-Haematología (CRTOH) y médico adjunto responsable de la Unidad de Neuro-oncología del HUG, es experto en células CAR-T (de células T receptoras de antígenos quiméricos). Esta inmunoterapia consiste en recoger células T inmunitarias de pacientes, modificarlas genéticamente en el laboratorio para que expresen anticuerpos capaces de detectar elementos específicos de las células tumorales, antes de reinyectarlas para que puedan dirigirse específicamente al tumor.

''Llevamos varios años intentando identificar los marcadores proteínicos que expresan las células del glioblastoma'', explica Denis Migliorini. ''Uno de estos marcadores, PTPRZ1, resultó ser especialmente importante: pudimos generar células CAR-T portadoras de anticuerpos dirigidos contra PTPRZ1. Se trata de un primer paso hacia células CAR-T eficaces contra los gliomas malignos».

ARNm para crear una célula a medida

La mayoría de las células CAR-T se generan mediante vectores virales, una técnica que ha demostrado su eficacia en determinadas enfermedades pero que no es muy adecuada en el cerebro.

''De hecho, persisten durante mucho tiempo en el contexto de los cánceres sanguíneos.

El cerebro es un órgano frágil, y esta persistencia puede generar un riesgo de toxicidad'', explica Darel Martínez Bedoya, becario posdoctoral en el laboratorio de Denis Migliorini y primer autor de esta investigación.

Por ello, los científicos introdujeron en las células T el ARN mensajero que codifica para el anticuerpo deseado.

La maquinaria celular se encarga entonces de producir la proteína adecuada para construir el receptor que se situará en la superficie de las células T y reconocerá la diana tumoral.

''Esta técnica presenta una serie de ventajas: Los CAR-T ofrecen una plataforma flexible, que permite múltiples adaptaciones en función de las especificidades y la evolución del tumor'', explica Darel Martínez Bedoya.

Eficacia y seguridad

Para comprobar que los CAR-T sólo atacan a las células tumorales, el equipo de Ginebra los probó primero in vitro en células sanas y tumorales.

''Para nuestra sorpresa, los CAR-T no sólo no atacaban a las células sanas, sino que también eran capaces, por efecto bystander, de identificar y combatir las células tumorales que no expresaban el marcador PTPRZ1'', se congratula Denis Migliorini.

''En este contexto, los CAR-T son probablemente capaces de secretar moléculas proinflamatorias responsables de eliminar las células tumorales incluso en ausencia del marcador original cuando se co-cultivan con células tumorales diana positivas''.

La segunda etapa consistió en probar el tratamiento in vivo en modelos de ratón de glioblastoma humano. Se controló el crecimiento tumoral, prolongando notablemente la vida de los ratones sin signos de toxicidad. ''Al administrar los CAR-T intratumoralmente en el SNC, podemos utilizar menos células y reducir en gran medida el riesgo de toxicidad periférica. Con estos datos y otros aún no publicados, todas las luces están en verde para prever ahora un primer ensayo clínico en humanos'', concluyen los científicos.

Fuente: Universidad de Ginebra