La eficacia de la terapia con células T CAR contra diversos tipos de cáncer, incluidos los tumores sólidos, podría potenciarse en gran medida utilizando la tecnología CRISPR-Cas9 para eliminar el gen de la CD5, una proteína que se encuentra en la superficie de las células T, según un estudio preclínico de investigadores de la Facultad de Medicina Perelman y el Centro Oncológico Abramson de la Universidad de Pensilvania.

Las células T CAR son células T que han sido diseñadas para atacar objetivos específicos que se encuentran en las células cancerosas. Han obtenido resultados notables en algunos pacientes con cánceres de la sangre. Pero no han funcionado bien contra otros tipos de cáncer, incluidos los de tumores sólidos, como el cáncer de páncreas, el de próstata y el melanoma. Los investigadores han estado buscando técnicas para potenciar la eficacia de la terapia con células T CAR.

El estudio, publicado en Science Immunology, sugiere que anular la CD5 podría ser una técnica primordial. Iluminando el hasta ahora turbio papel de la proteína, los investigadores descubrieron que funciona como un potente punto de control inmunitario, frenando la eficacia de las células T. Al eliminarla, demostraron, se potenció drásticamente la actividad anticancerígena de las células T CAR en diversos modelos preclínicos de cáncer.

«Hemos descubierto en modelos preclínicos que la supresión de CD5 mejora enormemente la función de las células T CAR contra múltiples cánceres», afirmó el autor principal, el doctor Marco Ruella, profesor adjunto de Hematología-Oncología, investigador del Centro de Inmunoterapias Celulares y director científico del Programa de Linfomas de Penn Medicine. «Los sorprendentes efectos que observamos en los modelos preclínicos sugieren que el knockout de CD5 podría ser una estrategia general para potenciar la función de las células T CAR».

La primera autora del estudio es la doctora Ruchi Patel, estudiante recién graduada del Laboratorio Ruella.

Conceptos básicos del punto de control inmunitario

Los mecanismos de punto de control inmunitario son interruptores reguladores que ayudan a evitar que las respuestas inmunitarias sean demasiado intensas y causen daños colaterales en los tejidos. Los cánceres suelen secuestrar estos mecanismos para suprimir las respuestas inmunitarias anticancerígenas.

Los científicos ya han identificado varias proteínas importantes de los puntos de control inmunitarios, como PD-1 y CTLA-4, que fueron las dianas de las primeras terapias exitosas con inhibidores de los puntos de control inmunitarios, como ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab. Aunque los investigadores están estudiando la supresión genética de estas proteínas para potenciar las terapias con células T CAR, los científicos creen que existen otros mecanismos de puntos de control inmunitarios aún por descubrir que los cánceres aprovechan.

Estrategia para centrarse en CD5

Antes de estudiar el papel de CD5 en las células T CAR, los investigadores se centraron inicialmente en CD5 como diana tumoral. La proteína CD5 está muy expresada en las células T cancerosas del linfoma de células T y la leucemia linfoblástica aguda de células T, cánceres sanguíneos poco frecuentes que no disponen de opciones de tratamiento inmunoterápico eficaces. En concreto, ninguna de las terapias comerciales con células T CAR disponibles en la actualidad está aprobada para tratar los linfomas de células T.

El equipo de Ruella primero diseñó células T CAR dirigidas a células portadoras de CD5 para tratar estas neoplasias malignas, pero pronto se dieron cuenta de que necesitaban eliminar el CD5 en las células T CAR para evitar que éstas se mataran entre sí, ya que las células T CAR expresan CD5 de forma natural. Por lo tanto, utilizando la tecnología CRISPR-Cas9, eliminaron el gen CD5 en las células CAR T, de modo que las células manipuladas no se atacarían entre sí. Esta supresión del gen CD5 en las células T CAR resultó aumentar drásticamente su eficacia en experimentos de laboratorio con diversas neoplasias malignas de células T.

Sin embargo, los investigadores pronto se dieron cuenta de que la supresión de CD5 era capaz de potenciar ampliamente el efecto antitumoral de múltiples productos CAR T para cánceres tanto líquidos como sólidos. Los investigadores descubrieron mejoras similares en la eficacia en estudios de laboratorio cuando probaron la estrategia de supresión de CD5 en células T CAR diseñadas para dirigirse a otros cánceres no portadores de CD5, como leucemias y linfomas de células B, cáncer de páncreas y cáncer de próstata. Observaron aumentos en la proliferación y la supervivencia de las células T CAR, así como una mayor actividad de eliminación de células cancerosas, y estos efectos superaron a los observados tras el knockout de la conocida proteína de punto de control inmunitario PD-1. Los investigadores también descubrieron que el knockout de CD5 podía mejorar la actividad anticancerígena de otras células T, lo que sugiere de nuevo que CD5 es una importante proteína de punto de control inmunitario en estas células.

En el estudio, el equipo detalló los mecanismos moleculares del knockout de CD5, demostrando que mejora las actividades de los genes relacionados con la activación de las células T y la eficacia anticelulítica. Analizando una gran base de datos de biopsias tumorales, los investigadores también relacionaron una expresión relativamente baja de CD5 en las células T con mejores resultados en los pacientes.

La investigación pasa al ensayo clínico

Pronto se iniciará un ensayo clínico de fase I de células T CAR CD5-knockout en el que se inscribirán pacientes con linfomas de células T CD5. «Si la estrategia CD5-knockout resulta segura y eficaz en estos ensayos, podría probarse contra una gama más amplia de cánceres», afirmó Ruella. «Nos entusiasma ver cómo este trabajo pasa “del banco a la cabecera del enfermo”».

Para más información sobre los ensayos clínicos contra el cáncer en Penn Medicine, visite la página web del Servicio de Información sobre Ensayos Clínicos del Centro Oncológico Abramson o llame al 1-855-216-0098 para hablar con un navegador de ensayos clínicos.

La investigación contó con la financiación de los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional del Cáncer (R37-CA-262362-02), la Sociedad de Leucemia y Linfoma, el Premio Gilead a la Investigación en Hematología, el Colectivo Emerson, la Fundación Laffey McHugh, el Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer, los Fondos Berman y Maguire para la Investigación del Linfoma en Penn, la Sociedad Americana de Hematología y viTToria Biotherapeutics.

Nota del editor: Ruella es fundador científico, consultor remunerado y accionista de ViTToria Biotherapeutics. La Universidad de Pensilvania posee participaciones en ViTToria Biotherapeutics, ha recibido financiación para investigación patrocinada de ViTToria, ha concedido licencias de cierta propiedad intelectual a Vittoria y puede recibir en el futuro financiación para investigación y contraprestaciones económicas basadas en el desarrollo y la comercialización de ciertos productos por parte de ViTToria. Patel es ahora empleado de ViTToria Biotherapeutics.

Fuente: Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania