Un nuevo compuesto desarrollado por investigadores del Centro Oncológico Hollings del MUSC se muestra prometedor para superar la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama triple negativo - y podría aplicarse potencialmente a afecciones fibróticas como la fibrosis hepática o la fibrosis pulmonar.

En el centro de este trabajo está evitar que la proteína lisil oxidasa, o LOX, se exceda en su trabajo y, por tanto, ayude a producir un entorno «rígido», o desmoplásico, alrededor de los tumores.

"La función principal de esta proteína es reticular los colágenos y las elastinas de la matriz extracelular (MEC) en el microentorno tumoral. Éstas proporcionan básicamente rigidez alrededor de las células, lo que impide la penetración de los fármacos, incluida la quimioterapia», explicó el doctor Ozgur Sahin, titular de la Cátedra SmartState de Lipidómica y Descubrimiento de Fármacos del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.

«Utilizando un inhibidor de la LOX, se puede abrir esta estructura, hacerla más blanda y que los fármacos penetren mejor», explicó.

El laboratorio de Sahin, en colaboración con otros investigadores de Hollings y de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Carolina del Sur, publicó el 22 de julio un artículo en Cell Chemical Biology en el que presentaba el novedoso compuesto.

El trabajo de Sahin había demostrado previamente el papel clave que desempeña la LOX en la resistencia a la quimioterapia.

Partiendo de esa idea, su laboratorio se asoció con el doctor Campbell McInnes, químico medicinal de la USC, y con la doctora Peggi Angel, científica de Hollings que utiliza la proteómica para comprender los cambios moleculares que provocan la reorganización del colágeno, sobre todo en el cáncer de mama.

Estas colaboraciones ayudaron a su equipo a ir más allá de las pruebas típicas, como la medición de la actividad LOX en el tejido.

«También demostramos que podíamos cambiar la arquitectura del colágeno utilizando el MALDI-MSI, junto con Peggi», dijo.

El MALDI-MSI es un tipo de espectrometría de masas por imagen que permite a los investigadores ver la disposición física de proteínas y moléculas dentro de una muestra.

«Recogimos el tejido tumoral y analizamos el proteoma con distintos enfoques de espectrometría de masas, y pudimos ver que nuestro inhibidor tiene un gran impacto en la ECM, el colágeno y otras proteínas estructurales», explicó Sahin.

Al cambiar la arquitectura de la ECM para permitir una mejor penetración del fármaco, el inhibidor de la LOX permite a la quimioterapia estresar al tumor para que produzca más especies reactivas del oxígeno (ROS) con mayor eficacia.

En niveles suficientemente altos, las ROS crean daños en el ADN que pueden conducir a la muerte celular. Es importante destacar que la inhibición de la LOX también bloquea la señalización de la quinasa de adhesión focal (FAK), que de otro modo promovería la reparación del ADN.

En conjunto, estos efectos pueden superar la resistencia a la quimioterapia.

Además, estos efectos se encontraron en diferentes tipos de modelos, incluidas líneas celulares de cáncer de mama triple negativo, modelos in vivo y modelos organoides creados a partir de xenoinjertos derivados de pacientes.

La investigación de Sahin se ha centrado en el cáncer de mama triple negativo porque este subtipo agresivo tiene menos opciones de tratamiento que otros tipos de cáncer de mama.

Sin embargo, el cáncer de páncreas y el de riñón también son cánceres muy rígidos que podrían beneficiarse de este inhibidor.

El actual compuesto líder del equipo es estable y no ha mostrado signos de toxicidad.

Sin embargo, el equipo seguirá perfeccionándolo mientras pasa los próximos dos años aproximadamente trabajando para obtener una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA). La obtención del estatus IND despejaría el camino para los ensayos clínicos.

«En el desarrollo de fármacos, nunca se para», dijo.

"Ésta que hemos identificado es la mejor opción actual, pero sabemos que es necesario optimizarla, como con todos los fármacos. En colaboración con la USC, ahora estamos produciendo nuevas versiones de esta molécula y probándolas en diferentes ensayos biológicos y farmacológicos."

Fuente: Universidad Médica de Carolina del Sur