Los investigadores han demostrado por primera vez que una interfaz crucial en una proteína que impulsa el crecimiento del cáncer podría servir de diana para tratamientos más eficaces.

El estudio ha sido dirigido por la Instalación Central de Láseres (CLF) del Consejo de Instalaciones Científicas y Tecnológicas (STFC) y en él se han utilizado técnicas avanzadas de obtención de imágenes por láser para identificar detalles estructurales de una proteína mutada que le ayudan a eludir los fármacos dirigidos contra ella.  

El trabajo se publica en la revista Nature Communications y sienta las bases para futuras investigaciones sobre terapias más eficaces y duraderas contra el cáncer.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una proteína que se encuentra en la superficie de las células y recibe señales moleculares que indican a la célula que crezca y se divida. En ciertos tipos de cáncer, el EGFR mutado estimula el crecimiento incontrolado, lo que da lugar a tumores.

Diversos tratamientos contra el cáncer bloquean e inhiben el EGFR mutado para evitar la formación de tumores, pero son limitados, ya que con el tiempo las células cancerosas suelen desarrollar nuevas mutaciones del EGFR resistentes al tratamiento. 

Hasta ahora no se sabía exactamente cómo estas mutaciones del EGFR resistentes a los fármacos impulsaban el crecimiento tumoral, lo que dificultaba el desarrollo de tratamientos dirigidos contra ellas. 

En este último estudio, los científicos del CLF han obtenido imágenes de superresolución de una mutación del EGFR resistente a fármacos que se sabe que contribuye al cáncer de pulmón.

Para ello utilizaron una técnica avanzada de obtención de imágenes láser desarrollada por el STFC con este fin, denominada Fluorophore Localisation Imaging with Photobleaching (FLImP).

El análisis FLImP reveló detalles estructurales tan pequeños como dos nanómetros y mostró por primera vez con este nivel de precisión cómo interactúan las moléculas en la mutación EGFR resistente a los fármacos.

El Grupo de Modelización Biomolecular y Farmacéutica de la Universidad de Ginebra (UNIGE) realizó análisis adicionales mediante simulaciones informáticas avanzadas que, combinadas con el análisis FLImP, proporcionaron detalles atomísticos de los complejos del EGFR mutado.

A partir de ahí, el equipo pudo comparar los detalles estructurales del EGFR mutado y el sano para identificar las interfaces entre las moléculas que interactúan en la mutación resistente a los fármacos, crítica para el crecimiento tumoral. 

La profesora Marisa Martín-Fernández, jefa del Grupo Octopus del CLF, que dirigió el estudio, declaró: "Este hallazgo es la culminación de años de investigación y desarrollo tecnológico en el CLF y nuestras instituciones asociadas, y estamos muy entusiasmados con su potencial para informar el curso de la investigación del cáncer en el futuro. Si esta interfaz resulta ser una diana terapéutica eficaz, podría proporcionar un enfoque totalmente nuevo para el tan necesario desarrollo farmacéutico."

A continuación, el equipo introdujo mutaciones adicionales en el EGFR resistente a fármacos en células pulmonares cultivadas y en ratones que interferían con las interfaces recién descubiertas.

En estos experimentos, una de las mutaciones adicionales del EGFR bloqueó el crecimiento del cáncer y los ratones no desarrollaron tumores, lo que indica que la capacidad de esta mutación del EGFR para promover el cáncer depende efectivamente de estas interfaces.

El Dr. Gilbert Fruhwirth, jefe del grupo de Terapias de Imagen y Cáncer del King's College de Londres, que validó los resultados en animales vivos, declaró: "Esta investigación ha sido posible gracias a la combinación de diversas tecnologías de imagen, desde moléculas individuales hasta animales enteros, y demuestra el poder de la imagen para comprender mejor el funcionamiento interno del cáncer. Estamos muy satisfechos de esta fructífera colaboración y esperamos seguir desarrollando esta oportunidad farmacéutica como parte de este equipo."

Los investigadores esperan que estas interfaces puedan actuar como dianas potenciales para nuevas terapias contra el cáncer que superen la resistencia adquirida por las mutaciones del EGFR.

El profesor Francesco Luigi Gervasio, jefe del Grupo de Modelización Biomolecular y Farmacéutica de la UNIGE, ha declarado: "Este avance ha sido posible gracias a una combinación de simulaciones de última generación y técnicas experimentales que ahora pueden 'visualizar' la estructura y la dinámica de importantes dianas oncológicas como el EGFR con un detalle sin precedentes."

El Dr. Yiannis Galdadas, de la UNIGE, que realizó las simulaciones, afirmó: "Las simulaciones lograron llevar la resolución efectiva del microscopio más allá de los límites de la imaginación. Casi es posible 'tocar' el lugar de la mutación y ver su efecto".

Otros estudios del CLF están probando el método de investigación con otras mutaciones del EGFR que se sabe que contribuyen al cáncer de pulmón.

También esperan determinar si esta interfaz interviene en el desarrollo de otros tipos de cáncer, incluido el cerebral.

Fuente: Investigación e innovación en el Reino Unido