Investigadores de la Clínica Cleveland han descubierto un mecanismo clave utilizado por el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV), también conocido como herpesvirus humano 8 (HHV8), para inducir el cáncer.

La investigación apunta a nuevas opciones terapéuticas eficaces para los cánceres asociados al KSHV, como el sarcoma de Kaposi, el linfoma de efusión primaria y la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV8.

"Nuestros hallazgos tienen implicaciones significativas: los virus causan entre el 10% y el 20% de los cánceres en todo el mundo, una cifra que aumenta constantemente a medida que se realizan nuevos descubrimientos. Tratar los cánceres inducidos por virus con terapias oncológicas estándar puede ayudar a reducir los tumores que ya están ahí, pero no soluciona el problema subyacente del virus", afirma el Dr. Jun Zhao, del Centro de Investigación e Innovación de la Clínica Cleveland de Florida. "Comprender cómo los patógenos transforman una célula sana en cancerosa descubre vulnerabilidades explotables y nos permite fabricar y reutilizar fármacos existentes que puedan tratar eficazmente los tumores malignos asociados a virus." 

El estudio de Nature Communications, dirigido por el Dr. Zhao, revela que el KSHV manipula dos enzimas humanas llamadas CDK6 y CAD para remodelar la forma en que las células humanas producen nuevos nucleótidos -los componentes básicos del ADN y el ARN- y procesan la glucosa. Los cambios en el crecimiento de las células infectadas y la persistencia del KSHV aumentan el riesgo de formación de tumores y desempeñan un papel crucial en la aparición del cáncer.  

El equipo demostró que el virus activa una vía específica que impulsa el metabolismo y la proliferación celular. La inhibición de este proceso con fármacos existentes contra el cáncer de mama aprobados por la FDA redujo la replicación del KSHV, bloqueó la progresión del linfoma y redujo los tumores existentes en modelos preclínicos.  

Al igual que otros herpesvirus, el KSHV no suele presentar síntomas al principio y permanece en el organismo tras la infección primaria. El virus permanece latente, suprimido por el sistema inmunitario. Sin embargo, el KSHV puede reactivarse cuando la inmunidad está debilitada, como ocurre en las personas mayores, los enfermos de VIH/SIDA y los receptores de trasplantes. En estos grupos de alto riesgo, el virus, ahora activo, puede desencadenar cánceres agresivos.

Los cánceres inducidos por el KSHV son de acción rápida, agresivos y difíciles de tratar. Se calcula que el 10% de las personas de Norteamérica y el norte de Europa tienen el KSHV, pero esta cifra varía en todo el mundo. Se calcula que más del 50% de las personas de algunas zonas del norte de África tienen el virus. Los expertos estiman que estas tasas son mayores, ya que el KSHV a menudo no se diagnostica por falta de síntomas. Estos hallazgos tienen implicaciones que van más allá del KSHV; los investigadores pueden aplicar los conocimientos sobre el KSHV a otros virus asociados al cáncer que podrían utilizar el mismo proceso para causarlo. 

Para comprender los procesos metabólicos de las células y descubrir las vulnerabilidades del virus, el Dr. Zhao colaboró con la Dra. Michaela Gack, Directora Científica del Centro de Investigación e Innovación de Florida.  

Las células cancerosas de replicación rápida reprograman el metabolismo para impulsar su crecimiento. Mientras tanto, la mayoría de los virus no pueden producir energía o las moléculas necesarias por sí mismos, por lo que dependen de las células humanas para hacer el trabajo por ellos. El equipo descubrió que el virus se apodera de la proteína huésped CDK6 y CAD, haciendo que las células infectadas produzcan metabolitos extra, lo que permite una replicación más rápida del virus y una proliferación descontrolada de las células.

El equipo de investigación trató modelos preclínicos con un fármaco bloqueador de CDK6, Palbociclib, un medicamento contra el cáncer de mama aprobado por la FDA, así como con un compuesto dirigido a CAD. Observaron disminuciones significativas del tamaño de los tumores y aumentos de las tasas de supervivencia del cáncer: la mayoría de los tumores prácticamente desaparecieron tras un mes de tratamiento, y los restantes se redujeron en torno al 80%. La supervivencia aumentó hasta el 100% en determinadas líneas celulares de linfoma. 

El Dr. Zhao y su equipo están trabajando para comprender mejor las conexiones entre el KSHV, la vía CDK6/CAD y la formación del cáncer. Con los conocimientos que obtengan, planean aplicar y perfeccionar sus combinaciones experimentales de fármacos para ensayos clínicos.  

"Tanto los virus como los cánceres pueden secuestrar el metabolismo celular para su patogénesis", afirma el Dr. Zhao. "Investigando estos mecanismos de recableado metabólico, pretendemos encontrar el talón de Aquiles de los virus causantes de cáncer y de los cánceres no virales. Estoy impaciente por ver qué nos depara el futuro de este trabajo". 

Fuente: Clínica Cleveland