"No habrá una cura milagrosa para el cáncer", afirma Thomas Brabletz.

"Hay que adoptar un enfoque polifacético para luchar contra el cáncer, lo que significa que la estrategia de tratamiento más exitosa probablemente implique una combinación inteligente de fármacos, a menudo adaptados a las necesidades individuales del paciente, que ataquen diversos puntos débiles." Thomas Brabletz, un reputado investigador del cáncer, confía en localizar esos puntos débiles y se centra en un adversario implacable que sigue siendo casi siempre mortal, incluso hoy en día y a pesar de los grandes avances de los últimos años: el cáncer metastásico.

También está estudiando por qué algunos tipos de cáncer desarrollan resistencia al tratamiento y hacen que el cáncer reaparezca tras un tratamiento inicialmente exitoso.

Thomas Brabletz es Catedrático de Medicina Experimental I (Investigación en Patogénesis Molecular) y Vicedecano de Investigación de la Facultad de Medicina.

Desde que era estudiante se interesó por los mecanismos biológicos que desencadenan el cáncer.

Decidió centrarse en la patología molecular y completó su habilitación posdoctoral en esta materia en la Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) en 1998.

En 2007 fue nombrado catedrático de oncología molecular en la Universidad de Friburgo, antes de regresar a Erlangen en 2014.

Brabletz, que también es médico titulado, es uno de los principales investigadores del cáncer en todo el mundo; ha publicado 180 trabajos revisados por pares y ha presentado sus investigaciones como ponente en conferencias y simposios internacionales en más de 270 ocasiones.

Brabletz fue el primer investigador que identificó las células madre migratorias del cáncer como la causa de la metástasis y la resistencia al tratamiento, hace aproximadamente 20 años.

"Hasta entonces, los investigadores creían que la metástasis se debía principalmente a una acumulación irreversible de mutaciones", explica.

Las células madre normales desempeñan un papel decisivo en el desarrollo embrionario y la homeostasis de los tejidos.

Permiten la formación de cualquier tipo de tejido y órgano a partir de un pequeño grupo original de células.

El factor importante en este proceso es que las células epiteliales son capaces de convertirse en células mesenquimales.

A continuación, estas células mesenquimales migran a lugares predeterminados y se desarrollan allí en complejos tisulares.

Incluso son capaces de volver a transformarse en células epiteliales y formar órganos compactos como el hígado o capas que recubren otros órganos como el intestino o el pulmón.

Esta capacidad de transformarse de un tipo de célula en otro, un proceso que además puede ocurrir repetidamente, se conoce como plasticidad celular.

"El proceso se detiene más o menos por completo después de la fase embrionaria", explica Brabletz.

"Por desgracia, puede reactivarse en los tumores, y entonces células individuales pueden desprenderse de un tumor, migrar por todo el cuerpo y formar metástasis en órganos lejanos tras convertirse de nuevo en células tumorales epiteliales".

Este proceso no sólo depende de la capacidad de las células para migrar, sino también de que exista un desencadenante específico.

El grupo de investigación dirigido por Thomas Brabletz demostró en 2017 que tipos tumorales agresivos como el cáncer de páncreas o el de mama activan un factor clave para el programa de plasticidad embrionaria, la proteína ZEB1.

"El cáncer de páncreas hace metástasis muy pronto, pero a menudo pasa desapercibido hasta una fase mucho más avanzada", explica Brabletz. "Eso es lo que lo convierte en uno de los cánceres más difíciles y mortales".

La investigación se centra en investigar estos factores desencadenantes y las vías de señales moleculares.

Según Brabletz, "si logramos regular ZEB o factores similares aún desconocidos, quizá no podamos impedir el crecimiento inicial del tumor, pero sí la formación de metástasis. Esto mejoraría significativamente la tasa de supervivencia de los pacientes con tumores".

Sin embargo, como es difícil predecir el éxito de esta estrategia, Brabletz también se está centrando en los procesos posteriores a la activación de ZEB1, por ejemplo, en hacer inofensivas las células cancerosas móviles existentes con propiedades mesenquimales.

"Un factor decisivo es el hallazgo de que existen diferencias entre el metabolismo de los ácidos grasos de las células epiteliales y las mesenquimales", explica el investigador.

"Esto significa que, mientras que las células tumorales epiteliales reaccionan bien a la quimioterapia y la inmunoterapia, las células cancerosas mesenquimales son en gran medida resistentes a los métodos de tratamiento establecidos. A la inversa, también hay procesos que afectan gravemente a las células mesenquimales, pero no a las epiteliales."

Uno de estos procesos se conoce como ferroptosis, una muerte celular programada que el organismo utiliza para defenderse de las células malformadas.

Como su nombre indica, el hierro celular desempeña un papel importante, en conjunción con las moléculas de grasa.

"Para que se desencadene la ferroptosis es necesario que haya una gran cantidad de ácidos grasos insaturados almacenados en la membrana celular", explica Brabletz.

"Curiosamente, ése es el caso de los tipos celulares mesenquimales, mientras que las células epiteliales permanecen prácticamente inalteradas".
 

El equipo dirigido por Thomas Brabletz se propone seguir investigando los mecanismos básicos de la ferroptosis y hallar posibles métodos para utilizarlos con el fin de destruir células tumorales mesenquimales.

Para ello podrían emplearse tecnologías de última generación como CRISPR/cas.

Brabletz explica que "queremos averiguarlo todo sobre las células cancerosas, sobre su estructura molecular, su información genética, sus vías de señalización. Sólo entonces estaremos en condiciones de desarrollar terapias a medida para todas las formas de cáncer."

Fuente: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg