La FDA ha concedido la aprobación plena a pembrolizumab, una terapia anti-PD-1, para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos irresecables o metastásicos con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficientes en la reparación de emparejamientos erróneos (dMMR), según determine una prueba aprobada por la FDA, que hayan progresado tras un tratamiento previo y que no dispongan de opciones terapéuticas alternativas satisfactorias.

La conversión de una aprobación acelerada a una completa (normal) se basa en los resultados de los ensayos de fase 2 KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 y KEYNOTE-051, e incluye datos de 504 pacientes adultos y pediátricos de más de 30 tipos de cáncer. Se trata de la primera aprobación completa de una inmunoterapia basada en un biomarcador predictivo, independientemente del tipo de tumor sólido.

"Esta aprobación refuerza el importante papel de pembrolizumab en determinados pacientes con tumores sólidos MSI-Hor dMMR que se enfrentan a diversos tipos de cáncer", afirmó el Dr. Luis A. Díaz, Jr. jefe de la División de Oncología de Tumores Sólidos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Estos datos también subrayan aún más la necesidad de pruebas de biomarcadores para identificar a los pacientes que pueden ser elegibles para esta terapia".

Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o mortales, pueden producirse en cualquier sistema orgánico o tejido y afectar a más de un sistema corporal simultáneamente. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden producirse en cualquier momento durante o después del tratamiento con pembrolizumab, incluyendo neumonitis, colitis, hepatitis, endocrinopatías, nefritis, reacciones dermatológicas, rechazo de trasplantes de órganos sólidos y complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.

Las reacciones adversas inmunomediadas importantes enumeradas aquí pueden no incluir todas las posibles reacciones adversas inmunomediadas graves y mortales. La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas inmunomediadas son esenciales para garantizar el uso seguro de pembrolizumab.

En función de la gravedad de la reacción adversa, el pembrolizumab debe suspenderse o interrumpirse de forma permanente y, si procede, deben administrarse corticosteroides.

Pembrolizumab también puede causar reacciones graves o potencialmente mortales relacionadas con la infusión. Basándose en su mecanismo de acción, pembrolizumab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Para más información, véase la sección "Información importante sobre seguridad".

"La aprobación de hoy se basa en la aprobación acelerada de 2017 de KEYTRUDA como la primera inmunoterapia con una indicación agnóstica tumoral y respalda el papel de KEYTRUDA como una opción de inmunoterapia eficaz basada en un biomarcador predictivo pan-tumoral", dijo el Dr. Scot Ebbinghaus, vicepresidente de desarrollo clínico global de Merck Research Laboratories. "Este hito refleja el compromiso de larga data de Merck con la investigación de biomarcadores y la personalización de las estrategias de tratamiento para los pacientes".

Datos que respaldan la aprobación

La aprobación completa se basó en los datos de tres ensayos multicéntricos, no aleatorizados, abiertos y de cohortes múltiples. KEYNOTE-164 (NCT02460198) incluyó a 124 pacientes con cáncer colorrectal avanzado MSI-H/dMMR que progresó tras el tratamiento con fluoropirimidina y oxaliplatino o irinotecán con o sin terapia basada en mAb anti-VEGF/EGFR. KEYNOTE-158 (NCT02628067) incluyó a 373 pacientes con cánceres no colorrectales avanzados MSI-H/dMMR que habían sufrido una progresión de la enfermedad tras un tratamiento previo.

Los pacientes se inscribieron prospectivamente con tumores MSI-H/dMMR (cohorte K) o se identificaron retrospectivamente en una de las 10 cohortes de tumores sólidos (cohortes A-J). KEYNOTE-051 (NCT02332668) incluyó a siete pacientes pediátricos con cánceres MSI-H/dMMR.

Todos los ensayos excluyeron a los pacientes con enfermedades autoinmunes o una afección médica que requiriera inmunosupresión. Independientemente de la histología, el estado del tumor MSI o MMR se determinó mediante reacción en cadena de la polimerasa (local o central) o inmunohistoquímica (local o central), respectivamente.

Los pacientes adultos recibieron pembrolizumab 200 mg administrados por vía intravenosa cada tres semanas (los pacientes pediátricos recibieron 2 mg/kg cada tres semanas) hasta toxicidad inaceptable, progresión de la enfermedad o un máximo de 24 meses.

En KEYNOTE-164 y KEYNOTE-158, se realizó una evaluación del estado tumoral cada nueve semanas durante el primer año, y posteriormente cada 12 semanas. En KEYNOTE-051, la evaluación del estado del tumor se realizó cada ocho semanas durante 24 semanas, y posteriormente cada 12 semanas. Las principales medidas de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la duración de la respuesta (DRO), evaluadas mediante una revisión central ciega e independiente de acuerdo con RECIST v1.1 (modificado para seguir un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de cinco lesiones diana por órgano en KEYNOTE-158) y evaluadas por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1 en KEYNOTE-051.

En un análisis conjunto de los tres ensayos, pembrolizumab demostró una ORR del 33,3% (IC del 95%, 29,2-37,6), incluyendo una tasa de respuesta completa del 10,3% y una tasa de respuesta parcial del 23,0% en una mediana de tiempo de seguimiento de 20,1 meses (rango, 0,1 a 71,4 meses). De los pacientes que respondieron (n=168), el 77% tuvo respuestas que duraron 12 meses o más, y el 39% tuvo respuestas que duraron 36 meses o más. La mediana de DOR fue de 63,2 meses (rango, 1,9+ a 63,9+ meses).

En pacientes con cáncer colorrectal MSI-H/dMMR (n=124), pembrolizumab demostró una ORR del 34% (IC del 95%, 26%-43%) con una DOR que osciló entre 4,4 y 58,5+ meses.

En pacientes con otros tumores sólidos no colorrectales MSI-H/dMMR (n=380), que incluían cáncer de endometrio, cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica, cáncer de intestino delgado, cáncer cerebral, cáncer de ovario, cáncer biliar, cáncer de páncreas, sarcoma, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer neuroendocrino, cáncer de próstata, cáncer corticosuprarrenal, mesotelioma, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de vejiga, cáncer salival, cáncer de células renales y otros cánceres (incluidos cáncer anal, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer nasofaríngeo, cáncer retroperitoneal, cáncer testicular, cáncer vaginal, cáncer vulvar, adenocarcinoma apendicular, carcinoma hepatocelular, carcinoma no especificado y carcinoma de origen desconocido), pembrolizumab demostró una ORR global del 33% (IC 95%: 28%-38%) con una duración de la respuesta que osciló entre 1. 9+ a 63,9+ meses.

En KEYNOTE-158 y KEYNOTE-164, la mediana de la duración de la exposición a pembrolizumab fue de 6,2 meses (intervalo, 1 día a 53,5 meses). En KEYNOTE-051, la mediana de la duración de la exposición fue de 2,1 meses (intervalo: 1 día a 25 meses).

Fuente: Merck