Una investigación de expertos del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ha revelado un tipo de ARN, antes considerado "basura", que podría ayudar a los médicos a distinguir y tratar a un subgrupo de pacientes con meduloblastoma.

El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más frecuente en niños y representa alrededor del 20% de todos los cánceres cerebrales pediátricos. Se han identificado cuatro grupos de meduloblastomas, uno de los cuales recibe el nombre de erizo sónico (SHH, por sus siglas en inglés) por el aspecto puntiagudo y erizo de las moscas de la fruta a las que les falta el gen. 

"Hemos identificado una nueva molécula específica para el grupo de meduloblastomas del erizo sónico. Creemos que esta molécula es importante para la detección precoz, y nos gustaría utilizar este marcador molécula como diana terapéutica", dice el autor principal del estudio Ranjan Perera, Ph.D., director del Centro de Biología de ARN y científico principal en el Instituto de Cáncer y Trastornos de la Sangre en el Johns Hopkins All Children's Hospital.

Los resultados se publican en la revista Acta Neuropathologica Communications.

La capacidad de distinguir mejor entre los subtipos de meduloblastomas tiene importantes implicaciones para el desarrollo de tratamientos y la mejora de la supervivencia. 

El meduloblastoma SHH es la forma más común en pacientes menores de 3 años y representa alrededor del 30% de todos los meduloblastomas.

"Esta investigación identifica una diana nueva y novedosa para tratar el meduloblastoma, un avance muy necesario para este agresivo cáncer pediátrico", afirma el Dr. Chetan Bettegowda, Catedrático de Neurocirugía de las Familias Jennison y Novak.

El ARN interviene en el funcionamiento y la función de los genes. El ARN no codificante, que no produce proteínas, se denominó durante muchos años "ARN basura". Ahora los científicos están desentrañando qué papel desempeña el ARN no codificante en el organismo.

El ARN circular (circARN) es un tipo de ARN no codificante que se cree que interviene en el desarrollo de distintos tipos de cáncer, lo que lo convierte en un buen objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Además, los circARN abundan en el cerebro de los mamíferos, lo que los convierte en biomarcadores potenciales del meduloblastoma y sus subtipos. 

Los investigadores empezaron por fusionar un grupo de datos genéticos disponibles públicamente para 175 muestras de tejido de meduloblastoma de cada uno de los cuatro grupos de clasificación. Éstos incluían el grupo 3, el más agresivo; el grupo 4, el más común; y Wnt y SHH, denominados así por las vías de señalización genética que se cree que desempeñan papeles destacados en el desarrollo y la progresión del cáncer. 

"Intentábamos identificar los circARN expresados de forma más significativa en estos cuatro grupos. Identificamos un par de circARN muy enriquecidos en el erizo sónico y decidimos ir a por ellos", explica Perera, que también es profesor asociado de oncología y neurocirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. 

De este grupo, descubrieron que sólo circ_63706 mostraba una expresión mucho mayor en el subgrupo SHH en comparación con los otros tres grupos, por lo que los investigadores seleccionaron circ_63706 para una investigación adicional. 

A continuación, trasplantaron los cerebros de ratones con células de meduloblastoma programadas para no seguir las instrucciones de circ_63706 y células de control para ver cómo afectaba al crecimiento tumoral. Los ratones en los que no funcionaba circ_63706 tenían tumores significativamente más pequeños que los trasplantados con células de control. 

Se observó que los ratones sin células tumorales circ_63706 funcionantes presentaban una proliferación celular reducida y una supervivencia significativamente prolongada en comparación con el grupo de control, lo que demuestra que circ_63706 regula el crecimiento tumoral y puede funcionar como un tipo de gen con potencial cancerígeno.

Al explorar los mecanismos que circ_63706 utiliza para promover el crecimiento de las células cancerosas, Perera y sus colegas descubrieron un vínculo con el metabolismo lipídico (quema de grasas), que ya se sabe que es un factor clave en la proliferación y el crecimiento de las células tumorales. Descubrieron que cuando circ_63706 está desactivado, el metabolismo de las grasas aumenta, y esta acción, conocida como oxidación de lípidos, es tóxica para el cáncer, lo que en última instancia conduce a la muerte celular.

Los investigadores afirman que estos hallazgos apuntan a la posibilidad de una terapia dirigida, utilizando uno o varios fármacos para bloquear circ_63706 y provocar la muerte de las células tumorales. 

"En nuestro estudio preliminar demostramos que al implantar células circ_63706 knockout en ratones se reduce el crecimiento tumoral", afirma Perera. "Esto lo respalda como diana terapéutica".

A continuación, este grupo estudiará la función mecanicista de esta molécula, entre otras cosas, en la interacción con proteínas asociadas para desarrollar posibles terapias. 

"Aunque se han producido enormes mejoras en las terapias y en los cuidados de apoyo, queda mucho por hacer en las subclasificaciones y en cómo estos subgrupos pueden gestionarse de forma única mediante diagnósticos moleculares mejorados y terapias dirigidas", afirma la Dra. Stacie Stapleton, directora de neurooncología pediátrica y miembro del Instituto de Cáncer y Trastornos de la Sangre del Johns Hopkins All Children's Hospital. "El descubrimiento de este ARN circular en el meduloblastoma SHH es prometedor para ayudar con el diagnóstico y la terapéutica para ayudar a los niños que vemos en la clínica." 

Otros investigadores son Keisuke Katsushima, Rudramani Pokhrel, Iqbal Mahmud, Menglang Yuan, Prabin Baral, Rui Zhou, Prem Chapagain, Timothy Garrett, George Jallo, Rabi Murad, Eric Raab, Robert J. Wechsler-Reya y Charles Eberhart. 

La investigación contó con el apoyo del Proyecto Schamroth, la Fundación Amigos de Ian, la Fundación Hough, la subvención CA006973 del Centro Oncológico Johns Hopkins Kimmel y la subvención 5P30CA030199 del Instituto Nacional del Cáncer.

Fuente: Johns Hopkins Medicine