El Centro de Innovación en Nanomedicina (iCONM; Director del Centro: Prof. Kazunori Kataoka), un instituto de investigación del Instituto de Promoción Industrial de Kawasaki (KIIP), ha anunciado que un grupo dirigido por el Prof. Horacio Cabral (Científico Visitante del iCONM / Profesor Asociado de Bioingeniería de la Escuela de Postgrado de Ingeniería de la Universidad de Tokio) descubrió una nueva forma de mejorar la inmunoterapia contra el cáncer en colaboración con un grupo dirigido por el Prof. Kazuhiro Kakimi (Profesor de Proyectos de la Escuela de Postgrado de Medicina de la Universidad de Tokio) y el iCONM, y publicó un artículo titulado "An IL-12-Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticanan Kazuhiro Kakimi (Profesor de Proyectos de la Escuela de Postgrado de Medicina de la Universidad de Tokio) e iCONM y publicó un artículo titulado " An IL-12-Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticancer Immunity through Spatiotemporal Control of Inflammation to Eradicate Advanced Cold Tumors" (Una nanocitocina basada en IL-12 potencia de forma segura la inmunidad contra el cáncer mediante el control espaciotemporal de la inflamación para erradicar los tumores fríos avanzados) en Advanced Science el 6 de febrero de 2023.

Muchos tumores sólidos tienen un microambiente inmunosupresor, que impide la infiltración, activación y función efectora de las células inmunitarias, lo que da lugar a un fenotipo tumoral inmunológicamente frío que es insensible a la inmunoterapia llevada a cabo por inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), incluidos los famosos anticuerpos anti-PD-1 y anti-CTLA-4.

La interleucina-12 (IL-12) es una de las citocinas proinflamatorias más potentes.

Por ello, existe un gran interés en utilizarla para potenciar la inmunidad en los tumores y mejorar las tasas de respuesta de las inmunoterapias.

Sin embargo, la IL-12 es extremadamente tóxica debido a la activación inmunitaria sistémica y muestra una eficacia clínica limitada en dosis seguras.

Para resolver este problema, se ha desarrollado una nanocitocina basada en IL-12 que puede controlar la función de activación inmunitaria de IL-12 en función del pH intratumoral para mejorar la inmunidad en tumores.

Basada en materiales poliméricos sensibles al pH, la nanocitoquina puede detectar el pH en los tumores para liberar la citoquina plenamente activa.

Como resultado, la nanocitoquina evita la respuesta sistémica mediada por la IL-12 y disminuye los efectos secundarios.

En un modelo murino de cáncer de mama triple negativo (TNBC), la nanocitoquina mejora la inmunidad y eleva el nivel de infiltración de células inmunitarias en el tumor.

La nanocitoquina también infunde potencia a las ICI, erradicando por completo tanto los tumores primarios como los metastásicos.

¿Cuál es la novedad de este estudio?

Hace tiempo que se investiga la IL-12 como posible agente anticancerígeno, pero su fuerte toxicidad y su insuficiente eficacia terapéutica en dosis máximas toleradas quedaron patentes en los ensayos clínicos de las primeras fases y exigieron estrategias para resolver ese problema antes de su aplicación.

La formulación de nanocitoquinas es el primer ejemplo de sistema de administración de IL-12 conmutable basado en polímeros, y en los resultados de este estudio se encontró que:

Una formulación de nanocitoquinas basada en polímeros puede controlar de forma estable el estado de "apagado" y "encendido" de la bioactividad de la IL-12 detectando la diferencia de pH entre los órganos sanos y los tumores.

La activación de la nanocitocina en el tumor permite controlar espaciotemporalmente las reacciones inmunitarias mediadas por la IL-12. En los tejidos sanos, la activación de la nanocitocina en el tumor se produce en el mismo momento que en el tumor.

En los tejidos sanos, disminuyen la activación inmunitaria y las reacciones contraproducentes, mientras que en el tumor aumentan las respuestas inflamatorias.

La nanocitoquina inflama profundamente los tumores fríos desde el nivel de expresión génica y sinergiza con las ICI para erradicar por completo los tumores primarios y metastásicos avanzados.

¿Por qué son importantes estos hallazgos y cómo va a mejorar su estudio la terapia actual?

La interleucina-12 (IL-12) es una de las citocinas proinflamatorias más potentes.

Por ello, existe un gran interés en utilizarla para inflamar tumores y aumentar las tasas de respuesta de las inmunoterapias.

Sin embargo, la IL-12 es extremadamente tóxica debido a la activación inmunitaria sistémica, y muestra una eficacia clínica limitada, incluso a su dosis máxima tolerada (DMT), porque su dinámica inflamatoria espaciotemporal desencadena reacciones inmunitarias contrarias.

Aunque se están dedicando grandes esfuerzos a la ingeniería de la proteína IL-12 para aumentar su seguridad y selectividad tumoral, estos enfoques no consiguen superar los problemas de la IL-12, ya que podrían seguir induciendo inflamación sistémica, promover señales antiinflamatorias interferentes y, en muchos casos, presentar una actividad equimolar inferior a la de la IL-12 nativa.

Por desgracia, la dinámica inflamatoria de estos sistemas de ingeniería proteínica aún no se conoce bien, y la promoción de respuestas secundarias contraactivas sigue sin estar clara.

La nanocitoquina basada en IL-12 resuelve de una vez dichas cuestiones al promover el control espaciotemporal de la inflamación mediante una elevada acumulación tumoral, una actividad inmunitaria intratumoral elevada y selectiva y una interacción regulada con la inmunidad sistémica.

Así, la nanocitoquina controló la inflamación de forma espaciotemporal.

Bloqueó la respuesta inmunitaria sistémica y evitó la aparición de señales antiinflamatorias adaptativas tras la inyección repetida, por ejemplo, la expansión de la interleucina-10 (IL-10), que suelen observarse tras la segunda inyección de IL-12 o de sistemas estándar basados en IL-12, como las proteínas de fusión y las inmunocitocinas.

Este control espaciotemporal podría ser ventajoso para realizar programas de administración repetida sin que disminuyan los efectos antitumorales.

La nanocitoquina también amplió la ventana terapéutica de la IL-12 mediante el control espaciotemporal de la inflamación.

Así pues, la nanocitoquina se benefició del bloqueo de las respuestas inmunitarias contraproducentes para reducir en 10 veces la dosis eficaz contra el cáncer de mama triple negativo inmunosupresor.

Además, la nanocitoquina aumentó la seguridad y no resultó tóxica ni siquiera a una dosis 1.000 veces superior a la dosis media admisible (MTD) de IL-12 nativa registrada en estudios con seres humanos.

La nanocitoquina inflamó profundamente los tumores inmunosupresores, evitando la estimulación de respuestas inmunitarias que interfieren con la eficacia.

Esto permitió a la nanocitoquina crear una fuerte sinergia con los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) al invertir el microentorno tumoral inmunosupresor.

Como la nanocitoquina se basa en materiales biocompatibles aprobados por la FDA, la estrategia tiene un gran potencial de aplicación clínica.

Además, la formulación podría extenderse a otras proteínas terapéuticas, lo que la convertiría en una estrategia práctica para la administración de productos biológicos dirigidos a tumores.

Fuente: Centro de Innovación en Nanomedicina