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Un descubrimiento inesperado realizado por expertos del Centro de Tumores Cerebrales del Hospital Pediátrico de Cincinnati mientras estudiaban un tipo de tumor cerebral poco frecuente pero mortal también podría conducir a tratamientos mejorados para otras formas de cáncer que comparten un factor de influencia común denominado proteína de fusión YAP.
Los hallazgos, publicados en Nature Cell Biology, fueron dirigidos por los coautores Xiaohua Hu, PhD, y Xiaoping Wu, PhD, y el autor correspondiente Qing Richard Lu, PhD, director científico del Centro de Tumores Cerebrales. El trabajo también incluye contribuciones de 15 coautores con sede en Cincinnati, Cleveland, Seattle, Shanghai (China) y Varsovia (Polonia).
El equipo de investigación estudiaba por qué se producen desenlaces mortales entre un subconjunto de niños diagnosticados de ependimoma (EPN), un cáncer poco frecuente que se produce en el cerebro y a lo largo de la columna vertebral. En EE.UU. se diagnostica EPN a unas 1.100 personas al año, de las que unos 250 son niños.
En los adultos, estos tumores suelen desarrollarse a lo largo de la médula espinal y, en muchos casos, pueden extirparse mediante cirugía. En general, la tasa de supervivencia a cinco años de este tipo de cáncer es de casi el 84%, según el Instituto Nacional del Cáncer y la Sociedad Americana de Oncología Clínica.
Sin embargo, los niños con EPN tienen más probabilidades de desarrollar tumores en el cerebro. Aunque las tasas de supervivencia son altas para los tumores que pueden extirparse quirúrgicamente, alrededor de un tercio de los niños con EPN experimentan recaídas a pesar de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. Para estos niños, la recaída es casi siempre mortal.
Las causas exactas de los tumores EPN no se conocen por completo. Sin embargo, los niños con enfermedades genéticas hereditarias como el síndrome de Turcot y la neurofibromatosis tipo 2 (NF2) tienen un mayor riesgo de desarrollar esta forma de cáncer.
Nuevos datos sobre las proteínas de fusión YAP abren puertas
Estudios anteriores ya habían demostrado que el crecimiento de un conjunto de tumores EPN está impulsado en gran parte por la formación de proteínas de fusión YAP. Por sí solo, el gen YAP1 produce una proteína que bloquea el poder supresor de tumores de otro gen llamado HIPPO. Pero en los últimos años, los científicos han descubierto toda una familia de proteínas YAP que surgen de fusiones de YAP1 con otros genes de forma que promueven un crecimiento tumoral del cáncer aún más agresivo. Las proteínas de fusión YAP se han detectado en subtipos de cáncer de piel, cáncer de mama y diversos tumores de tejidos blandos denominados sarcomas.
El nuevo estudio revela que las proteínas de fusión YAP alteran las defensas del organismo contra el cáncer de una forma distinta a la que muchos científicos habían pensado. En lugar de limitarse a potenciar la actividad de YAP1, estas proteínas YAP fusionadas desencadenan la formación de "condensados" en el núcleo de las células que proporcionan plataformas para impulsar la transformación de las células cerebrales y la formación de tumores.
Al estudiar los componentes de estas plataformas, el equipo descubrió que se puede impedir que formen tumores bloqueando la función de un regulador de la expresión génica llamado BRD4. Conocida como factor de transcripción, esta proteína envía señales críticas para activar otros genes oncogénicos dentro de los condensados nucleares.
El equipo logró una primera prueba de concepto al ensayar su idea en ratones a los que se indujo el desarrollo de tumores similares al EPN humano. Los ratones tratados con dos inhibidores diferentes de BRD4 sobrevivieron mucho más tiempo que los ratones que no recibieron los inhibidores.
¿Qué significa esto para las personas con EPN?
Probablemente serán necesarios varios años de pruebas de seguridad y otros trabajos relacionados para poner en marcha un ensayo clínico que mida los beneficios y los riesgos de tratar a las personas con EPN con un inhibidor de BRD4. Hasta ahora, sin embargo, la principal forma de sobrevivir a este tipo de cáncer dependía del éxito de la cirugía. Las formas tradicionales de quimioterapia han mostrado escasos o nulos beneficios en los casos recidivantes.
"Nuestros hallazgos sugieren que dirigirse a los condensados biomoleculares podría resultar beneficioso para tratar el EPN recidivante", afirma Lu. "Pero primero se necesita más investigación para basarse en estos hallazgos".
¿Qué significa esto para otros tipos de cáncer?
Al establecer un método eficaz para frenar el crecimiento de una forma de cáncer mediado por la fusión de YAP, el estudio implica que enfoques similares pueden funcionar en otros tipos.
"En lugar de intentar impedir que se produzcan las fusiones de genes, nuestro estudio demuestra que dirigirse a procesos moleculares aliados puede reducir la capacidad de las proteínas de fusión YAP para estimular el crecimiento tumoral", afirma Lu.