Según un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine, una proteína que suele encontrarse en niveles elevados en las células de cáncer de pulmón controla una importante vía inmunosupresora que permite a los tumores de pulmón eludir el ataque inmunitario.

El descubrimiento podría acelerar el desarrollo de tratamientos que superen este mecanismo de defensa tumoral y mejorar los resultados de los pacientes con cáncer de pulmón.

En el estudio, que se publica el 9 de enero en Nature Communications, los investigadores analizaron conjuntos de datos de cáncer de pulmón humano y realizaron experimentos en modelos preclínicos de cáncer de pulmón para demostrar que el factor de transcripción XBP1s aumenta la supervivencia tumoral al suprimir la actividad anticancerígena de las células inmunitarias vecinas.

Descubrieron que XBP1s ejerce este efecto impulsando la producción de una potente molécula inmunosupresora, la prostaglandina E2.

Según el Dr. Vivek Mittal, coautor del estudio, catedrático Gerald J. Ford-Wayne Isom de Cirugía Cardiotorácica y director del Laboratorio Neuberger Berman de Cáncer de Pulmón de Weill Cornell Medicine, "hemos descubierto que XBP1s forma parte de una importante vía en las células cancerosas que regula el entorno inmunitario local en los tumores pulmonares y que puede desactivarse para aumentar la inmunidad contra el cáncer".

El otro coautor principal del estudio es el Dr. Juan Cubillos-Ruiz, Profesor Asociado Distinguido William J Ledger, MD, de Infección e Inmunología en Obstetricia y Ginecología y codirector del Programa de Biología del Cáncer en el Meyer Cancer Centre de Weill Cornell Medicine.

El primer autor es el Dr. Michael Crowley, que completó su doctorado en el laboratorio del Dr. Mittal en 2021.

Cada año se producen cerca de 250.000 nuevos casos de cáncer de pulmón en Estados Unidos y más de 130.000 muertes por esta enfermedad, según la Sociedad Americana del Cáncer, lo que convierte a esta forma de cáncer en la principal causa de mortalidad por cáncer en el país.

La gran mayoría de los casos son de un tipo denominado cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), que suele diagnosticarse en una fase avanzada de progresión.

Los nuevos tratamientos que intentan desmantelar las defensas inmunodepresoras del cáncer o atacar los tumores con células inmunitarias artificiales han resultado prometedores contra otros tipos de cáncer, pero han tenido un éxito muy limitado contra el CPNM.

Los investigadores del cáncer creen que esto se debe a los mecanismos inmunosupresores adicionales del CPNM, aún por descubrir.

Actualmente se está investigando mucho para descubrir y encontrar formas de desmantelar estas vías reguladoras adicionales.

En el estudio, los investigadores se centraron en la rama IRE1α-XBP1 de la respuesta a proteínas no plegadas, una vía que se regula al alza de forma crónica en muchos tipos de cáncer.

Estudios previos de otros tipos de tumores han hallado pruebas de que esta vía no sólo promueve directamente la supervivencia y progresión de los tumores, sino que también ayuda a suprimir la actividad antitumoral de las células inmunitarias cercanas.

Sin embargo, el papel de esta vía en el CPNM permanece en gran medida inexplorado.

Cuando IRE1α se activa en células sometidas a estrés, empieza a producir XBP1s, un factor de transcripción multitarea que controla la expresión de diversos programas génicos en un contexto específico.

Los investigadores analizaron los niveles de expresión del gen que codifica XBP1s a partir de un amplio conjunto de muestras humanas de CPNM catalogadas en una base de datos nacional y hallaron indicios de que los pacientes cuyos tumores presentaban niveles más elevados de XBP1s tenían peores probabilidades de supervivencia.

En consonancia con este hallazgo, demostraron que la eliminación de IRE1α o XBP1s en tumores similares al CPNM en ratones provocaba la regresión tumoral y mejoraba notablemente la supervivencia.

Otras investigaciones revelaron que la supresión de XBP1s en células de CPNM impide el crecimiento tumoral, principalmente al permitir que el sistema inmunitario ataque al tumor de forma mucho más eficaz.

Los científicos descubrieron que XBP1s, cuando se produce dentro de las células tumorales, aumenta la producción de una molécula fuertemente inmunosupresora llamada prostaglandina E2, que se secreta en el microambiente tumoral donde suprime eficazmente la actividad anticancerígena de las células inmunitarias.

Los hallazgos sugieren que desactivar las IRE1α-XBP1 podría ser una buena estrategia de tratamiento para el CPNM y podría funcionar especialmente bien en combinación con otras estrategias de inmunoterapia.

"Dirigirse a IRE1α-XBP1 podría representar una estrategia terapéutica doble muy útil para controlar la progresión del cáncer de pulmón e inducir al mismo tiempo una inmunidad antitumoral protectora", afirma el Dr. Cubillos-Ruiz.

"Ahora estamos muy interesados en encontrar formas de dirigir un fármaco bloqueador de IRE1α selectivamente a las células tumorales", añadió el Dr. Mittal, que también es miembro del Centro Oncológico Meyer.

Como parte del estudio, los investigadores también trazaron la "firma" de la actividad génica causada por la eliminación de IRE1α en tumores de NSCLC de ratón.

Descubrieron que la presencia de esta misma firma génica en tumores humanos de CPNM predecía una mayor supervivencia de los pacientes.

Una prueba clínica basada en esta firma podría ser útil en el futuro para predecir los resultados y seleccionar los tratamientos óptimos, señalaron.

Artículo: La señalización IRE1α intrínseca al tumor controla la inmunidad protectora en el cáncer de pulmón

Fuente: Weill Cornell Medicine