El tipo más frecuente de cáncer de hígado, el carcinoma hepatocelular (CHC), es ya la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo, y los casos van en aumento, tanto en EE.UU. como en el resto del mundo.

Aunque la quimioterapia, la cirugía y los trasplantes de hígado pueden ayudar a algunos pacientes, los tratamientos específicos del CHC podrían salvar millones de vidas más.

Estudios recientes han ofrecido pistas sobre un posible objetivo: las proteínas del reloj circadiano que se encuentran en el interior de las células y que ayudan a coordinar los cambios en el funcionamiento del organismo a lo largo del día.

Pero la mayoría de estas investigaciones sólo apuntan a una relación indirecta entre la función del reloj circadiano y el CHC, por ejemplo la observación de que las células recogidas de pacientes con cáncer de hígado presentan ritmos circadianos alterados.

Ahora, un estudio dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Keck de la USC no sólo relaciona directamente las proteínas del reloj circadiano con el cáncer de hígado, sino que muestra con precisión cómo las células cancerosas secuestran la maquinaria del reloj circadiano para dividirse y propagarse.

La investigación, que acaba de publicarse en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, también ha descubierto que la inhibición de proteínas clave del reloj puede impedir que las células cancerosas se multipliquen. 

"Los estudios anteriores no nos daban una idea real de cómo podríamos utilizar un tratamiento específico para atacar procesos dentro de las células cancerosas del hígado. En este trabajo damos los primeros pasos en esa dirección", afirma el autor principal del estudio, Steve A. Kay, catedrático de Neurología, Ingeniería Biomédica y Biología Computacional Cuantitativa de la Facultad de Medicina Keck de la USC y director del Centro Michelson de Biociencia Convergente de la USC.

La investigación es fruto de la colaboración entre expertos en biología celular y clínicos del Norris Comprehensive Cancer Center de la USC, conocido por su liderazgo en ensayos clínicos sobre diversos tipos de cáncer, incluido el CHC.

"Estamos muy contentos de encontrar una estrategia de tratamiento nueva e innovadora que, en última instancia, puede mejorar los resultados para los pacientes con cáncer de hígado", dijo Heinz-Josef Lenz, MD, profesor de medicina y medicina preventiva, director asociado de investigación clínica y co-líder del Programa de Cánceres Gastrointestinales en USC Norris. "Al dirigirnos al reloj circadiano, no sólo nos dirigimos a las células tumorales, sino también a la zona que rodea al tumor, lo que puede ayudar a aumentar la eficacia de otros tratamientos dirigidos".

Interrupción del ciclo celular

Para dilucidar el papel de las proteínas del reloj circadiano en el CHC, Kay, Lenz y sus colegas realizaron una serie de experimentos combinando cultivos celulares, análisis genómicos y modelos animales.

En primer lugar, los investigadores demostraron que dos proteínas clave del reloj, conocidas como CLOCK y BMAL1, son fundamentales para la replicación de las células del cáncer de hígado en cultivo celular. Cuando se suprimen CLOCK y BMAL1, se interrumpe el proceso de replicación de las células cancerosas, lo que provoca la muerte celular o apoptosis.

El objetivo de muchos tratamientos modernos contra el cáncer es desencadenar la apoptosis, durante la cual una célula deja de dividirse y se autodestruye.

A continuación, el equipo recurrió a su baúl de muestras genómicas, construido a lo largo de años de investigación sobre las proteínas del reloj circadiano en el cuerpo, para comprender mejor el papel de CLOCK y BMAL1.

Entre otros hallazgos, demostraron que la eliminación de las proteínas del reloj reducía los niveles de la enzima Wee1 y aumentaba los del inhibidor de la enzima P21.

"Eso es exactamente lo que uno quiere, porque cuando se trata de la proliferación de células cancerosas, P21 es un freno y Wee1 es un acelerador", dijo Kay, que también codirige el Centro Norris de la USC para el Desarrollo de Fármacos contra el Cáncer.

Por último, los investigadores comprobaron sus hallazgos in vivo.

Los ratones a los que se inyectaron células de cáncer de hígado humano no modificadas desarrollaron tumores de gran tamaño, pero los que recibieron células modificadas para suprimir CLOCK y BMAL1 mostraron un crecimiento tumoral escaso o nulo.

Desarrollo de terapias específicas

Entender cómo las células cancerosas secuestran las proteínas del reloj circadiano es un gran paso para detener la propagación del cáncer de hígado, pero los investigadores tienen más preguntas que responder.

Por ejemplo, Kay y su equipo esperan explorar la relación entre las proteínas del reloj circadiano, Wee1, y el gen P53.

Este gen ayuda a prevenir el crecimiento de tumores en el organismo, y las mutaciones en P53 se han relacionado desde hace tiempo con un mayor riesgo de padecer diversos tipos de cáncer.

"Necesitamos entender esa relación para identificar mejor qué pacientes podrían beneficiarse más de una terapia dirigida contra CLOCK y BMAL1", explica Kay.

Kay y su equipo también esperan empezar a probar fármacos experimentales contra CLOCK y BMAL1 en pacientes con cáncer de hígado.

El trabajo forma parte de una investigación más amplia que analiza las proteínas del reloj circadiano en varios tipos de cáncer, como el glioblastoma, la leucemia y el cáncer colorrectal.

Fuente: Facultad de Medicina Keck de la USC