Un tipo de leucemia crónica puede durar muchos años.

Algunos pacientes pueden necesitar tratamiento para controlar este tipo de cáncer de la sangre -denominado neoplasias mieloproliferativas (NMP)-, mientras que otros pueden pasar por largos periodos de espera vigilante.

Pero para un pequeño porcentaje de pacientes, esta enfermedad de ritmo más lento puede transformarse en un cáncer agresivo, denominado leucemia mieloide aguda secundaria, que cuenta con pocas opciones de tratamiento eficaces. Poco se sabe sobre cómo se produce esta transformación.

Pero ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis han identificado un importante punto de transición en el paso de leucemia crónica a agresiva.

Han demostrado que el bloqueo de una molécula clave en la vía de transición impide esta peligrosa progresión de la enfermedad en ratones con modelos de la enfermedad y en ratones con tumores tomados de muestras de pacientes humanos.

La investigación aparece en la revista Nature Cancer.

"La leucemia mieloide aguda secundaria tiene un pronóstico desalentador", afirma el Dr. Stephen T. Oh, autor principal del estudio, profesor asociado de Medicina y codirector de la División de Hematología de la Facultad de Medicina. "Casi todos los pacientes que desarrollan leucemia aguda tras antecedentes de neoplasias mieloproliferativas morirán a causa de la enfermedad. Por lo tanto, uno de los principales objetivos de nuestra investigación es comprender mejor esta conversión de enfermedad crónica a agresiva y desarrollar mejores terapias y, con suerte, estrategias de prevención para estos pacientes."

El estudio sugiere que la inhibición de esta molécula de transición clave -denominada DUSP6- ayuda a superar la resistencia que suelen desarrollar estos cánceres a los inhibidores de JAK2, la terapia que se suele emplear para tratarlos. Los inhibidores de JAK2 son una terapia antiinflamatoria que también se emplea para tratar la artritis reumatoide.

"Estos pacientes suelen tratarse con inhibidores de JAK2, pero su enfermedad progresa a pesar de esa terapia, por lo que también intentamos identificar cómo la enfermedad es capaz de empeorar incluso en el entorno de la inhibición de JAK2", explica Oh, que trata a pacientes en el Centro Oncológico Siteman del Hospital Barnes-Jewish y en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Los investigadores realizaron una inmersión profunda en la genética de estos tumores, tanto durante la fase crónica lenta como después de que la enfermedad se hubiera transformado en la forma agresiva mientras los pacientes tomaban inhibidores de JAK2.

El gen DUSP6 destacó por su elevada expresión en los 40 pacientes cuyos tumores se analizaron en este estudio.

El uso de técnicas genéticas para eliminar el gen DUSP6 impidió la transición a la enfermedad agresiva en ratones con modelos de este cáncer.

Los investigadores también probaron un compuesto farmacológico que inhibe DUSP6 y descubrieron que el compuesto -sólo disponible para investigación animal- detenía la progresión de la enfermedad crónica a la agresiva en dos modelos diferentes de ratón del cáncer y en ratones con tumores humanos muestreados de pacientes. Reducir los niveles de DUSP6 tanto genéticamente como con un fármaco también redujo la inflamación en estos modelos.

Dado que el fármaco que inhibe la DUSP6 no está disponible para ensayos clínicos en humanos, Oh y sus colegas están interesados en explorar tratamientos que inhiban otra molécula que, según descubrieron, se activa aguas abajo de la DUSP6 y que, según demostraron, también es necesaria para perpetuar los efectos negativos de la DUSP6.

Existen fármacos en fase de ensayo clínico que inhiben esta molécula, conocida como RSK1. El equipo de Oh está interesado en investigar estos fármacos por su potencial para bloquear la peligrosa transición de la enfermedad crónica a la agresiva y abordar la resistencia a la inhibición de JAK2.

"Un futuro ensayo clínico podría incluir a pacientes con neoplasias mieloproliferativas que estén tomando inhibidores de JAK2 y, a pesar de ello, muestren indicios de que su enfermedad empeora", explica Oh. "En ese momento, podríamos añadir a su tratamiento el tipo de inhibidor de RSK que se está probando ahora para ver si ayuda a bloquear la progresión de la enfermedad hacia una leucemia mieloide aguda secundaria agresiva". Un nuevo inhibidor de RKS se encuentra en ensayos clínicos de fase 1 para pacientes con cáncer de mama, por lo que esperamos que nuestro trabajo proporcione una base prometedora para desarrollar una nueva estrategia de tratamiento para pacientes con este cáncer crónico de la sangre."

Fuente: Facultad de Medicina de la Universidad de Washington