Los linfomas agresivos y relativamente comunes llamados linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) tienen una vulnerabilidad metabólica crítica que puede ser explotada para engañar a estos cánceres para que se mueran de hambre, según un estudio de investigadores de Weill Cornell Medicine y del campus de Cornell en Ithaca.

Los investigadores, cuyo estudio se publicó en Blood Cancer Discovery, demostraron que una proteína llamada ATF4, un interruptor maestro genético que controla las actividades de cientos de genes, desempeña un papel clave en el rápido crecimiento de los DLBCL.

Los científicos descubrieron que el silenciamiento de ATF4 en las células de LDC engaña esencialmente a las células para que se maten de hambre y ralenticen su crecimiento, y que la focalización de ATF4 junto con una proteína metabólica estrechamente relacionada, SIRT3, mejora aún más este efecto anticancerígeno.

"El ATF4 representa una vulnerabilidad crucial y explotable en los DLBCL, que parecen compartir independientemente de las mutaciones genéticas específicas que los desencadenan", afirmó el Dr. Ari Melnick, coautor del estudio, profesor de hematología y oncología de la familia Gebroe en la División de Hematología y Oncología Clínica y miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer de Weill Cornell Medicine.

El Dr. Hening Lin, profesor del Departamento de Química y Biología Química de la Universidad de Cornell en Ithaca e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, es el otro coautor del estudio.

Los linfomas son cánceres de la sangre que suelen originarse en células inmunitarias como las células B, productoras de anticuerpos. La gran mayoría de los linfomas son los llamados linfomas no Hodgkin, y los DLBCL representan aproximadamente un tercio de ellos, es decir, unos 25.000 casos al año en Estados Unidos.

Los DLBCL son relativamente rápidos y agresivos, y a pesar de los muchos avances en el tratamiento de los linfomas en las últimas décadas, alrededor del 40% de los casos no se curan, una estadística que subraya la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento.

El Dr. Melnick, la Dra. Lin y sus colegas se propusieron en el estudio investigar la SIRT3, que reside en las mitocondrias, los diminutos reactores de combustible que queman oxígeno en nuestras células y que son esenciales para impulsar las actividades celulares.

El equipo de investigación había descubierto en un estudio de 2019 que SIRT3 favorece fuertemente el crecimiento y la supervivencia de los DLBCL al acelerar las reacciones bioquímicas que producen los bloques moleculares que las células necesitan para proliferar.

En el nuevo estudio, los investigadores exploraron más a fondo cómo SIRT3 promueve el crecimiento de DLBCL, y encontraron que una de las formas importantes en que lo hace es aumentando la producción de otra proteína que influye en el metabolismo, ATF4.

Sus experimentos revelaron que la SIRT3, al potenciar el metabolismo del DLBCL, reduce las reservas de aminoácidos que las células utilizan para fabricar proteínas y alimentar su crecimiento.

Esta reducción equivale a una señal de inanición que activa la producción de ATF4, que a su vez acelera la producción e importación de aminoácidos, lo que contribuye a la proliferación maligna de los DLBCL.

En su estudio de 2019, el Dr. Melnick y la Dra. Lin desarrollaron un inhibidor selectivo de SIRT3 y demostraron que mata a las células de DLBCL independientemente de las mutaciones impulsoras del cáncer que portan.

En el nuevo estudio, los investigadores demostraron que la inhibición de SIRT3 provoca la acumulación de aminoácidos específicos que son generados por las células tratadas canibalizando sus propias proteínas.

Esta situación engaña esencialmente a las células de DLBCL para que se comporten como si tuvieran un suministro adecuado de nutrientes y da lugar a una supresión paradójica de la producción de ATF4, lo que a su vez conduce a una inanición más grave.

Aprovechando este efecto para obtener un beneficio terapéutico, los investigadores experimentaron con un compuesto que bloquea la activación de ATF4 y descubrieron que tiene un amplio impacto similar en las células DLBCL.

Además, descubrieron que la combinación de los bloqueadores de ATF4 y SIRT3 tiene un efecto sorprendente de eliminación de células de linfoma, mucho más potente que cualquiera de los dos bloqueadores por separado. Por tanto, la combinación de inhibidores de ATF4 y SIRT3 parece una estrategia prometedora contra los DLBCL.

"Una de las cosas realmente interesantes de este estudio es que muestra cómo las condiciones nutricionales, en principio incluso de las dietas de los pacientes, pueden afectar profundamente a la actividad de las células cancerosas", dijo el primer autor del estudio, el Dr. Meng Li, miembro del Laboratorio Melnick que también es instructor de genómica del cáncer en medicina en Weill Cornell Medicine.

El equipo está realizando ahora más experimentos para encontrar la mejor manera de dirigir el eje SIRT3-ATF4 para tratar los DLBCL.

"Mi laboratorio lleva más de 10 años trabajando en la familia de enzimas sirtuinas, pero este estudio ha revelado algunas conexiones muy interesantes entre SIRT3, el metabolismo y la detección de nutrientes o estrés", dijo la Dra. Lin.

"Nos entusiasma considerar el potencial traslacional de este hallazgo en el tratamiento del linfoma".

Fuente: Weill Cornell Medicine