Una nueva investigación del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas descubrió que el tratamiento con antihistamínicos, un medicamento comúnmente utilizado para la alergia, se asociaba a una mejor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios.

El estudio preclínico demostró que el receptor H1 de la histamina (HRH1) actúa en los macrófagos asociados a los tumores (TAM) para suprimir la activación de las células T en el microentorno tumoral. Los resultados se publicaron en Cancer Cell.

Si se reproducen en ensayos clínicos prospectivos, los datos sugieren que el tratamiento dirigido a HRH1 puede ser útil en combinación con el bloqueo de puntos de control para superar la resistencia a la inmunoterapia y mejorar los resultados, en particular para los pacientes con alergias preexistentes o altos niveles de histamina en plasma.

"Al buscar los factores que podrían influir en las respuestas a la inmunoterapia, nos sorprendió descubrir que los antihistamínicos, un mediador de la respuesta a la alergia, se asociaban con una mejora significativa de los resultados en los pacientes", dijo el codirector del estudio, el doctor Yi Xiao, instructor de Oncología Molecular y Celular.

"Al examinar más de cerca esta relación, descubrimos que la histamina, a través de su receptor HRH1, puede promover la evasión inmunitaria de las células cancerosas y la resistencia a la inmunoterapia".

Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, un tipo de inmunoterapia, actúan bloqueando determinadas proteínas de los puntos de control que regulan la actividad de las células T, lo que las libera para organizar una respuesta antitumoral y eliminar las células cancerosas.

El bloqueo de los puntos de control proporciona respuestas duraderas a muchos pacientes, pero no todos se benefician por igual. Por ello, se desea comprender mejor los factores que contribuyen a la sensibilidad o resistencia a la inmunoterapia.

Este estudio comenzó con los investigadores investigando si otros medicamentos de uso común podrían influir en las respuestas a los inhibidores de puntos de control. Realizaron un análisis retrospectivo de los datos clínicos de los pacientes del MD Anderson sometidos a tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios.

En los pacientes con melanoma o cáncer de pulmón, el uso simultáneo de antihistamínicos dirigidos a HRH1 se correlacionó con resultados de supervivencia significativamente mejores.

Los pacientes con cáncer de mama o de colon también mostraron tendencias similares, aunque los datos no alcanzaron significación estadística debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra.

Utilizando el Atlas del Genoma del Cáncer y otros datos de pacientes con cáncer disponibles públicamente, el equipo también descubrió que la alta expresión de HRH1 en los tumores se correlacionaba con marcadores de disfunción de las células T, respuestas pobres a los inhibidores de puntos de control y peores resultados de supervivencia.

A raíz de las correlaciones observadas, los investigadores trataron de aclarar las posibles contribuciones de la HRH1 y su ligando, la histamina, a la respuesta inmunitaria.

Descubrieron que ambas proteínas estaban elevadas en el microambiente tumoral, pero no parecían proceder de la misma fuente.

La HRH1 no estaba presente en las células cancerosas, pero se expresaba con fuerza en ciertos tipos de TAM del microentorno tumoral, conocidos como macrófagos tipo M2, que contribuyen a la supresión inmunitaria.

Por el contrario, las células cancerosas parecen ser una fuente importante de aumento de los niveles de histamina en muestras de pacientes y líneas celulares de cáncer.

En modelos preclínicos, el bloqueo de HRH1 en los macrófagos, ya sea por eliminación genética o por tratamiento con antihistamínicos, disminuyó la actividad inmunosupresora de los TAM, lo que condujo a un aumento de la activación de las células T y a la inhibición del crecimiento tumoral.

Para entender cómo la HRH1 en los TAM influye en la actividad de las células T, los investigadores examinaron otros receptores reguladores en los macrófagos.

El bloqueo de la actividad de HRH1 redujo la localización en la membrana de VISTA, un receptor inhibidor conocido por suprimir la activación de las células T. Además, el bloqueo de HRH1 provocó amplios cambios en la expresión génica, lo que dio lugar a un cambio de las características M2 a un estado más proinflamatorio consistente con los macrófagos M1.

Los datos mecánicos demostraron que HRH1 actúa en los TAM para conducir a las células hacia un estado inmunosupresor tipo M2 y para aumentar la expresión de la membrana del punto de control inhibidor VISTA, lo que en última instancia conduce a células T disfuncionales y a una respuesta antitumoral suprimida.

En modelos preclínicos de cáncer de mama y melanoma, la combinación de un antihistamínico con el bloqueo de puntos de control mejoró la eficacia terapéutica y prolongó la supervivencia en comparación con el bloqueo de puntos de control por sí solo.

Además, el antihistamínico logró respuestas similares en modelos preclínicos que el tratamiento con anticuerpos anti-VISTA, que actualmente se están evaluando en ensayos clínicos.

Además, los investigadores utilizaron un modelo preclínico de enfermedad alérgica para investigar los efectos en la progresión del tumor. Tras la inducción de la alergia, los niveles de histamina y el crecimiento del tumor aumentaron en relación con los controles. Sin embargo, estos efectos podían revertirse con un tratamiento antihistamínico.

Asimismo, los investigadores demostraron una correlación entre los niveles de histamina en plasma en pacientes con cáncer y las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios.

Estos resultados sugieren que los niveles elevados de histamina, ya sea por alergias o por producción de células cancerosas, pueden contribuir a la supresión de la respuesta antitumoral.

"Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que los antihistamínicos tienen el potencial de mejorar las respuestas a la inmunoterapia, especialmente en aquellos con altos niveles de histamina en la sangre", dijo el autor correspondiente Dihua Yu, M.D., Ph.D., presidente ad interim de Oncología Molecular y Celular.

"Queda más trabajo por hacer, pero estamos entusiasmados por seguir explorando posibles aplicaciones terapéuticas con antihistamínicos, que ofrecen un enfoque barato con mínimos efectos secundarios".

De cara al futuro, el equipo está trabajando en el diseño de ensayos clínicos prospectivos para evaluar la combinación de antihistamínicos e inhibidores de puntos de control en pacientes con cáncer.

Fuente: The University of Texas MD Anderson Cancer Center