La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control puede funcionar bien para tratar el cáncer, pero sólo una minoría de pacientes responde a la terapia. Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham han demostrado ahora -en experimentos preclínicos- cómo identificar los tumores que no responden y mejorar su respuesta a la inmunoterapia, como demuestra el crecimiento limitado del tumor y la prolongación de la supervivencia.

Dado que su paradigma de tratamiento utiliza un agente de imagen en fase de investigación y una nueva terapia farmacológica permitida para el uso humano, los investigadores de la UAB Ben Larimer, Ph.D., y Anna Sorace, Ph.D., afirman que los médicos podrían iniciar inmediatamente la investigación en pacientes para comprobar la eficacia de este enfoque personalizado.

El agente de imagen que utilizaron es el 18F- FMISO, que se une a las partes del cuerpo que tienen poco oxígeno. El 18F- FMISO radiactivo puede detectarse mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Esto permite obtener imágenes rápidas y no invasivas de la hipoxia (falta de oxígeno) en todo el cuerpo. El 18F- FMISO ha sido investigado previamente por otros para monitorizar la respuesta a algunos tratamientos contra el cáncer, pero no se había investigado en asociación con la inmunoterapia.

La hipoxia, o falta de oxígeno, es una característica común de muchos microambientes tumorales, donde puede suprimir la inmunidad antitumoral. Los investigadores de la UAB se preguntaron si la hipoxia podría distinguir los tumores que responderían, o no, a la inmunoterapia. Para ello utilizaron modelos de ratón de cáncer colorrectal y de mama triple negativo.

Los investigadores midieron la hipoxia en las zonas tumorales antes de iniciar la inmunoterapia, y de nuevo a los cinco días de ésta. Algunos tumores de cada tipo mostraron niveles de oxigenación relativamente estables desde el día 0 hasta el día 5, aunque otros tumores mostraron un aumento significativo de la hipoxia en el día 5. Este aumento de la hipoxia no se debió al tamaño del tumor.

Mediante el seguimiento de los cambios posteriores en el volumen del tumor y la mortalidad global, el equipo de la UAB pudo utilizar las imágenes cuantificadas de las exploraciones PET para estratificar los tumores en respondedores, que mostraban un crecimiento limitado del tumor y una mejor supervivencia, o no respondedores que mostraban un mayor crecimiento del tumor y una peor supervivencia.

Dado que el aumento de la hipoxia tumoral precede al crecimiento anatómico de los tumores, esto parece ser un biomarcador potencial para predecir la resistencia al bloqueo de puntos de control.

Larimer y Sorace, ambos profesores adjuntos del Departamento de Radiología de la UAB y de la División de Investigación de Imágenes Médicas Avanzadas, descubrieron que los pacientes que respondían y los que no lo hacían diferían mucho en cuanto a la proinflamación frente a la supresión inmunitaria. La investigación de los tumores extirpados demostró que la mayoría de los tumores normóxicos tenían un fenotipo globalmente inflamado, mientras que la mayoría de los tumores hipóxicos no estaban inflamados.

El análisis de la expresión del ARNm de una serie de vías de señalización inmunitaria mostró que los tumores normóxicos tenían una expresión significativamente mayor de proteínas de señalización inmunitaria adaptativa, quimiocinas, citocinas e interleucinas.

Desde el punto de vista funcional, los tumores normóxicos contenían un número relativo significativamente menor de células T asesinas CD8 agotadas que ya no son capaces de controlar la progresión del tumor, en comparación con los tumores hipóxicos.

Las células dendríticas -una parte importante del sistema inmunitario adaptativo- estaban relativamente enriquecidas en los tumores normóxicos en comparación con los hipóxicos, y los tumores normóxicos contenían un mayor número de linfocitos y macrófagos infiltrados en el tumor. Todo ello indicaba una correlación directa entre la presencia de células inmunitarias y los niveles de oxigenación.

Los tumores también diferían en la organización espacial de las células inmunitarias. Los tumores normóxicos mostraban una estratificación y una estructura organizada de las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos y las células dendríticas, mientras que los tumores hipóxicos presentaban una menor organización estructural de las células inmunitarias.

Los tumores que respondían a la normoxia también presentaban un aumento tanto de macrófagos M1 activados de forma clásica como de macrófagos M2 activados de forma alternativa, lo que es coherente con una respuesta inmunitaria proinflamatoria TH1 por parte de las células T auxiliares.

En consonancia con ello, los tumores normóxicos mostraron un aumento de la señalización TH1 a través de las vías de señalización del patrón molecular asociado al daño, o DAMP, incluyendo los marcadores descendentes de la activación exitosa de las células T.

Pero, ¿qué pasa con la mejora de la respuesta inmunitaria de los tumores hipóxicos e inmunosupresores? Esa pregunta implicó el uso de un nuevo fármaco en investigación, la evofosfamida, que efectivamente resultó ser beneficioso en los modelos de ratón de cáncer colorrectal y de mama triple negativo.

La evofosfamida es un profármaco que sólo se activa en entornos hipóxicos, como los habituales en los tumores sólidos humanos. El fármaco activo hace que las células sufran una muerte celular programada, o apoptosis, que liberaría las proteínas DAMP.

Después de que los investigadores de la UAB estratificaran los tumores mediante imágenes PET de 18F- FMISO, se administró el profármaco evofosfamida a los ratones que tenían tumores hipóxicos, junto con la inmunoterapia continuada. En los controles, el tratamiento de inmunoterapia solo para los tumores normóxicos redujo el volumen del tumor y prolongó la supervivencia global. Sin embargo, el tratamiento de inmunoterapia solo para los tumores hipóxicos no controló el crecimiento del tumor y no mejoró la supervivencia. El tratamiento con evofosfamida administrado sin terapia tuvo un efecto insignificante.

Sin embargo, la adición de evofosfamida a los tumores hipóxicos sometidos a inmunoterapia redujo significativamente la hipoxia y mejoró la eficacia terapéutica global. Esto se midió por una reducción significativa del volumen tumoral y la prolongación de la supervivencia global de los ratones.

"Si el mecanismo de la hipoxia se conserva en todas las especies, entonces el 18F- FMISO puede servir para guiar el momento de la evofosfamida en los ensayos de inmunoterapia adaptativa personalizada y guiada por imágenes", dijeron Larimer y Sorace.

"Tanto el 18F- FMISO como la evofosfamida han sido aprobados como nuevos fármacos en investigación por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, y por lo tanto, es posible una rápida exploración clínica para probar la traducción de nuestro paradigma descrito. Si tiene éxito, esta estrategia puede servir para rescatar tumores que de otro modo no responderían y aumentar el número de pacientes que se benefician de la inmunoterapia."

Fuente: Universidad de Alabama en Birmingham