Un grupo de científicos alemanes, noruegos y británicos ha identificado dianas moleculares para terapias que podrían prevenir la reaparición del cáncer de mama, analizando células tumorales que resultaron resistentes al tratamiento original.

Los recientes avances en la detección precoz y la terapia dirigida han propiciado un éxito creciente en el tratamiento del cáncer de mama desde su primera aparición. Esto se consigue a menudo silenciando los oncogenes impulsores del tumor y provocando su regresión.

Sin embargo, la supervivencia de un pequeño número de células tumorales tras la terapia inicial es un reto cada vez mayor, ya que dichas células provocan la posterior reaparición del cáncer, en su mayoría incurable, en un 20% a 40% de las pacientes al cabo de unos años o incluso décadas.

Los hallazgos publicados en Molecular Systems Biology son potencialmente relevantes para los resultados del tratamiento del cáncer de mama, ya que pueden ayudar a abordar la recurrencia del tumor.

Los oncogenes son genes cuya elevada expresión se asocia a muchos tipos de cáncer, como resultado de mutaciones o cambios en el control de su expresión. Uno de los principales procesos implicados en la elevada expresión de oncogenes durante la tumorigénesis es la alteración de la metilación del ADN, la unión de grupos metilo a moléculas de ADN que da lugar a cambios en la expresión de los genes subyacentes.

El equipo europeo analizó los cambios de metilación en el pequeño número de células que sobreviven al tratamiento inicial, responsables de lo que se conoce como Enfermedad Residual Mínima (MRD).

La MRD puede proliferar tras una fase de latencia considerable y, por tanto, provocar una recaída incurable del cáncer. Aplicando técnicas avanzadas de uso intensivo de datos en un modelo de ratón de cáncer de mama e integrando diferentes niveles de comportamiento celular, se comparó el metabolismo y la metilación de las células MRD con los mismos procesos en las células tumorales originales y en las células sanas normales.  

El principal hallazgo fue que las células resistentes mostraban un comportamiento metabólico y unos patrones de metilación muy similares a los de las células del tumor original, pero no a los de las células normales.

Sin embargo, no mostraban otras características de las células tumorales originales, como la alta propensión a la proliferación y la presencia de señalización oncogénica. Por ello, los investigadores concluyeron que las células MRD son portadoras de algún tipo de "memoria metabólica y epigenética" del estado tumoral.

Este hallazgo se confirmó utilizando datos transcriptómicos obtenidos de pacientes que habían recibido una terapia neoadyuvante, que suele ser una forma de quimioterapia para reducir el tamaño del tumor antes de la posterior escisión quirúrgica. 

Los investigadores demostraron además que la glucólisis elevada memorizada en las células MRD es crucial para su supervivencia, ya que genera la energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de la glucosa necesaria para mantener el metabolismo celular.

Este proceso de memoria es un objetivo terapéutico obvio y los investigadores ya han identificado una pequeña molécula que inhibe esa vía en las MRD sin tener ningún impacto en las células sanas normales. 

Aunque esa molécula en sí misma podría no conducir directamente hacia futuras terapias, un aspecto importante de este trabajo es que permitió obtener una visión molecular en profundidad de la MRD mediante comparaciones exhaustivas del estado normal, tumoral y resistente al tratamiento de las células.

El uso de cultivos celulares en 3D, también conocidos como organoides, permitió a los investigadores estudiar las raras células residuales que son difíciles de obtener en un entorno clínico.

De este modo, el estudio no sólo proporciona un objetivo específico para abordar la recaída del cáncer de mama, sino también un enfoque de organoides que en el futuro podría extenderse a las células derivadas de pacientes para la medicina de precisión.

Fuente: EMBO