Una mutación común en los gliomas los sensibiliza a la inmunoterapia, un hallazgo que, según los investigadores, podría tener implicaciones terapéuticas más amplias para todos los pacientes con gliomas.

Una única mutación genética común, o error, puede ser la clave para que la inmunoterapia sea más eficaz contra los gliomas, según los resultados de un nuevo modelo de ratón del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan.

El cambio de un solo aminoácido de arginina a histidina en un subconjunto de estos tumores cerebrales y del sistema nervioso desencadena una serie de cambios que, al parecer, los sensibiliza al tratamiento con una terapia inmunoestimulante, a la que de otro modo serían ampliamente resistentes.

Una vez descubierta esta sensibilidad y trazados los mecanismos subyacentes, el equipo de investigación identificó un factor de crecimiento sanguíneo segregado por los tumores que albergan la mutación -uno ya utilizado por los médicos para estimular la producción de glóbulos blancos y reducir el riesgo de infección en los pacientes que reciben quimioterapia- que resulta prometedor para hacer más eficaces los tratamientos contra los gliomas.

Los resultados aparecen en Science Advances.

"Se sabe desde hace una década que los pacientes con gliomas de bajo grado que tienen esta mutación en IDH1 tienen una supervivencia media mucho mayor", dijo la coautora del estudio, la doctora María Castro, profesora de neurocirugía y biología celular y del desarrollo en la UM.

"Nos propusimos tratar de entender por qué, y ver si había alguna diferencia que pudiera aprovecharse para mejorar los resultados de forma más amplia".

En un modelo de ratón de glioma sin la mutación IDH1, la administración de G-CSF, el factor de crecimiento sanguíneo producido por sus primos mutantes, duplicó con creces la mediana de supervivencia.

Según el estudio, cuando se añadió la inmunoterapia, el efecto fue aún más profundo.

Incluso los gliomas de bajo grado son uniformemente mortales y acaban reapareciendo tras el tratamiento con alguna combinación de quimioterapia, radiación y cirugía.

"Es un destino ineludible, por lo que necesitamos nuevas terapias", afirma Castro.

En primer lugar, necesitaban un modelo de ratón

Cuando el equipo comenzó, no había ningún modelo de ratón para este subtipo de glioma de bajo grado, uno con la mutación IDH1 y otras dos mutaciones que siempre se encuentran con él. Así que desarrollaron uno.

Esto les permitió estudiar mejor el impacto biológico de la mutación, así como los efectos de una terapia génica que estimula el sistema inmunitario en ratones con y sin la mutación.

El tratamiento, denominado TK+Flt3L, por las siglas en inglés de timidina quinasa del herpes simple tipo I más terapia génica inmunoestimuladora mediada por el ligando de la tirosina quinasa tipo Fms, es el mismo que fue desarrollado por el grupo y luego desplegado en un ensayo clínico de fase 1 contra el glioblastoma en la UM (NCT01811992) dirigido por el coautor del estudio, el doctor Pedro Lowenstein, profesor de neurocirugía y de biología celular y del desarrollo.

"En el caso de los tumores no mutantes, cuando tratamos a los animales con la inmunoterapia, mejoró la supervivencia y hubo un número significativo, más del 20%, que estaba libre de tumores al final del experimento", dijo Lowenstein. "Pero en los ratones con la mutación IDH1, vimos un efecto realmente profundo: el 90% sobrevivió a largo plazo y se mantuvo libre de tumores".

La gran pregunta era entonces por qué.

Mediante una serie de sofisticadas técnicas, como la secuenciación de ARN unicelular, los investigadores descubrieron que en los tumores no mutantes la inmunoterapia era menos eficaz debido a una población de células inmunodepresoras en el microentorno tumoral desconocida hasta entonces.

En los tumores con IDH1 mutado, sin embargo, estas mismas células estaban presentes, pero funcionaban de forma diferente y habían perdido sus propiedades inmunosupresoras, explicó el primer autor, el doctor Mahmoud Alghamri, investigador postdoctoral en el laboratorio de Castro-Lowenstein.

La diferencia de un solo aminoácido en IDH1 fue suficiente para cambiar la función de la enzima y hacer que produjera un nuevo metabolito: el 2-hidroxiglutarato, o 2HG.

"Lo que hace este metabolito es provocar una remodelación epigenética muy profunda, es decir, cambia la expresión génica dentro de las células tumorales", añadió Castro. "Y lo que descubrimos fue que esto conduce a la producción y liberación de un factor de crecimiento sanguíneo llamado factor estimulante de colonias de granulocitos, o G-CSF".

Y es el G-CSF el que provoca cambios en las células inmunosupresoras del microambiente tumoral, haciendo que dejen de ser inmunosupresoras, según ha reconstruido minuciosamente el equipo.

De la mesa a la cama

Con estos conocimientos, otros experimentos demostraron que la administración de G-CSF, que ya se utiliza clínicamente como refuerzo del sistema inmunitario en pacientes con cáncer, a ratones con IDH1 no mutante también aumentaba su supervivencia. Y su administración en combinación con la terapia génica de estimulación inmunológica tuvo un impacto aún mayor.

El equipo también confirmó que los pacientes que tienen gliomas con IDH1 mutado también tienen mayores niveles de G-CSF circulando en su sangre, una pista de que los hallazgos serán aplicables más allá de los modelos de ratón.

El siguiente paso, dice Lowenstein, será trabajar para trasladar estos hallazgos a un ensayo clínico, basándose en el actual ensayo en curso que utiliza la combinación de inmunoterapia y terapia génica.

"Nuestro estudio demuestra dos cosas principales: Los pacientes con la mutación IDH1 pueden beneficiarse de la inmunoterapia debido al G-CSF que producen sus tumores", afirma. "Y los pacientes sin la mutación pueden beneficiarse de la combinación del tratamiento con G-CSF e inmunoterapia".

Fuente: University of Michigan Health Rogel Cancer Center