Investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas han descubierto que agrupar las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según su estructura y función proporciona un marco preciso para asignar a los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) los fármacos adecuados.

Los hallazgos, publicados hoy en Nature, identifican cuatro subgrupos de mutaciones e introducen una nueva estrategia para probar los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), así como oportunidades clínicas instantáneas para las terapias dirigidas aprobadas.

"Se han identificado más de 70 mutaciones diferentes del EGFR en pacientes, pero sólo se han aprobado fármacos para un puñado de ellas.

Una de las implicaciones inmediatas de nuestra investigación es el descubrimiento de que las terapias que ya tenemos pueden funcionar para muchas de estas mutaciones.

Para algunas mutaciones, los fármacos más antiguos pueden funcionar mejor, y para otras mutaciones, los fármacos más nuevos funcionan mejor", afirma el doctor John Heymach, presidente de Oncología Médica Torácica/Cabeza y Cuello y autor principal del estudio.

"Ahora mismo, a falta de orientación, los médicos suelen utilizar el tratamiento más reciente para todas las mutaciones del EGFR. Este modelo puede ayudarnos a elegir mejores terapias para los pacientes de forma inmediata y, con suerte, a desarrollar mejores fármacos para subgrupos específicos de mutaciones."

Los TKI de primera, segunda y tercera generación utilizan diferentes mecanismos para atacar la proteína EGFR. Heymach y su equipo descubrieron que los fármacos funcionan mejor para determinados subgrupos en función del impacto funcional de las mutaciones de un determinado grupo en el bolsillo de unión al fármaco de la proteína.

Los cuatro subgrupos de CPNM con mutaciones del EGFR identificados por el equipo son

- Mutaciones de tipo clásico, con escaso o nulo impacto en la unión a fármacos

- Mutaciones de tipo T790M, que contienen al menos una mutación en la hendidura hidrofóbica y a menudo se adquieren tras la resistencia a una terapia dirigida de primera generación

- Mutaciones de inserción en el bucle del exón 20, caracterizadas por inserciones de aminoácidos adicionales en el bucle después del extremo C-terminal de la hélice αC en el exón 20

- Mutaciones de compresión del bucle P-αC (PACC) en la superficie interior del bolsillo de unión al ATP o en el extremo C-terminal de la αC-hélice

El enfoque actual para probar nuevos fármacos en el CPNM con mutación del EGFR se basa en el número de exón, que indica dónde se produce la mutación dentro de una porción lineal del ADN.

La agrupación de las mutaciones por exón ha producido resultados mayoritariamente heterogéneos en estudios clínicos y modelos de laboratorio, lo que, según los autores, parece indicar una escasa correlación entre el número de exón y la sensibilidad o resistencia a los fármacos.

"Dentro de un mismo exón, las mutaciones varían mucho. En su lugar, organizamos las mutaciones en función de cómo afectan a la estructura del EGFR y a la unión del fármaco, lo que permite probar un fármaco en todo un grupo de mutaciones que son estructuralmente similares al mismo tiempo", dijo Heymach. "Creemos que esto podría convertirse en el nuevo enfoque estándar para clasificar y describir las mutaciones y luego emparejarlas con el fármaco adecuado".

Los grandes datos revelan la diversidad de las mutaciones atípicas

Las mutaciones en la proteína EGFR están presentes en alrededor del 15% de los CPNM en Norteamérica y entre el 30 y el 40% en Asia. En general, existen más de 70 tipos diferentes de mutaciones del EGFR.

Las mutaciones "clásicas" suelen responder bien a las terapias dirigidas aprobadas por la FDA, pero se carece de terapias eficaces y de directrices para el resto de mutaciones "atípicas".

Para este estudio, los investigadores analizaron los datos de 16.175 pacientes con CPNM con mutación del EGFR procedentes de cinco bases de datos de pacientes diferentes. Se registraron las mutaciones primarias y concurrentes de 11.619 pacientes.

De ellos, el 67,1% tenía mutaciones clásicas del EGFR, el 30,8% tenía mutaciones atípicas del EGFR y el 2,2% tenía ambas.

Una de las bases de datos clave para proporcionar información molecular y de resultados detallada para el estudio fue la Iniciativa de Terapia Guiada por Marcadores Genómicos (GEMINI), un proyecto de big data del Lung Cancer Moon Shot®, que forma parte del Moon Shots Program® del MD Anderson, un esfuerzo de colaboración diseñado para acelerar el desarrollo de descubrimientos científicos en avances clínicos que salven la vida de los pacientes.

Para las mutaciones clásicas y atípicas del EGFR, el equipo analizó el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF), una indicación de la rapidez con la que un cáncer se vuelve resistente a la terapia.

Los investigadores descubrieron un TTF más corto y una menor supervivencia global para los pacientes con mutaciones atípicas, independientemente del tipo de tratamiento. Los pacientes con mutaciones clásicas tratados con TKIs de primera y tercera generación tenían un TTF más largo.

A continuación, los investigadores crearon un panel de 76 líneas celulares con mutaciones en el EGFR y examinaron esas líneas celulares frente a 18 inhibidores del EGFR, lo que reveló los cuatro subgrupos distintos.

La comparación de la correlación con la sensibilidad a los fármacos por subgrupos, frente a los exones, mostró que los subgrupos basados en la estructura eran más predictivos que los grupos basados en los exones. El enfoque de los subgrupos se validó además mediante aprendizaje automático para analizar los datos mediante árboles de clasificación y regresión.

Las mutaciones de tipo clásico fueron sensibles a todas las clases de TKIs, en particular a los de tercera generación. Las mutaciones de inserción en el bucle del exón 20 siguieron siendo el subgrupo más heterogéneo, y algunas mutaciones respondieron mejor a los TKI de segunda generación.

Las mutaciones tipo T790M fueron sensibles a los inhibidores de ALK y PKC, y algunas mutaciones conservaron la sensibilidad a los TKI de tercera generación. Las mutaciones PACC fueron las más sensibles a los TKI de segunda generación.

"Las proteínas no son lineales, por lo que agrupar las mutaciones por exón no me pareció un enfoque intuitivo cuando empecé a pensar en cómo hacer coincidir el fármaco adecuado con la mutación correcta observada en los pacientes", dijo la doctora Jacqulyne Robichaux, profesora adjunta de Investigación en Oncología Médica Torácica/Cabeza y Cuello y autora principal del estudio.

"Las proteínas son tridimensionales, y esto nos llevó a investigar si había zonas de las proteínas que se correlacionaban con la sensibilidad a los fármacos cuando estaban mutadas, que es lo que encontramos. Estos subgrupos comparten propiedades en su estructura que se relacionan directamente con su función y predijeron retrospectivamente los resultados de los pacientes mejor que el enfoque tradicional."

Mayor énfasis en el papel de la secuenciación de nueva generación y en los estudios futuros

El estudio también destaca la importancia de las pruebas de biomarcadores para todos los pacientes con un nuevo diagnóstico o una recidiva de CPNM. Los métodos actuales de secuenciación de nueva generación tienen la capacidad de detectar todo el espectro de mutaciones oncogénicas conocidas del EGFR, prácticamente todas las cuales entran en uno de los cuatro subgrupos basados en la estructura.

Los autores señalan que esto es especialmente importante en el caso de las mutaciones raras, que son más difíciles de estudiar mediante un enfoque de ensayo clínico tradicional basado en mutaciones individuales. Futuros estudios prospectivos ayudarán a perfeccionar e informar el marco de subgrupos.

"Se trata de un avance importante para los pacientes porque, en este momento, no existe una terapia dirigida aprobada por la FDA para la mayoría de las mutaciones del EGFR, lo que deja a los médicos sin saber qué fármaco utilizar para cada mutación", afirma Heymach.

"Ahora, basándonos en el grupo estructural en el que se encuentra la mutación, podemos elegir el mejor fármaco para una determinada mutación. En el futuro, esto también puede ayudar a centrar los esfuerzos de desarrollo de fármacos, al probarlos contra todo un grupo de mutaciones que son estructuralmente similares, en lugar de contra mutaciones individuales."

Fuente: University of Texas M. D. Anderson Cancer Center