Ahora mismo, en su cuerpo, acechan miles de células con errores de ADN que podrían causar cáncer. Sin embargo, sólo en raras ocasiones estos errores de ADN, llamados mutaciones genéticas, conducen a un cáncer completo. ¿Por qué?

La explicación estándar es que se necesita un cierto número de "golpes" genéticos en el ADN de una célula para llevarla al límite. Pero hay casos bien conocidos en los que el mismo conjunto de mutaciones provoca claramente un cáncer en un contexto, pero no en otro.

Un buen ejemplo es un lunar. Las células que componen un lunar son genéticamente anormales. Muy a menudo, contienen una versión mutada del ADN del gen BRAF que, cuando se encuentra en las células situadas fuera de un lunar, suele dar lugar a un melanoma.

Pero la inmensa mayoría de los lunares nunca se volverán cancerosos. Se trata de un enigma que hace que los científicos busquen pistas en el contexto celular para explicar la diferencia.

Dirigirse al contexto, no sólo a las mutaciones

Los científicos afirman que sus resultados ofrecen una nueva e importante perspectiva sobre la formación del cáncer, que contrasta con la sabiduría convencional.

"La idea estándar que ha existido durante décadas es que básicamente se necesitan dos tipos de mutaciones en el ADN para padecer cáncer: un oncogén activado y un gen supresor de tumores desactivado", afirma el Dr. White.

"Una vez que se superan esos dos obstáculos, se forma el cáncer. Ahora tenemos esta otra cosa, la competencia oncogénica, que añade una tercera capa a la mezcla".

El Dr. Baggiolini, autor principal del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Studer, compara la situación con el inicio de un incendio.

"Las mutaciones del ADN son como una cerilla encendida: Si tienes la madera incorrecta o si la madera está húmeda, puedes obtener un poco de parpadeo pero no fuego. Pero si tienes la madera adecuada, y tal vez algo de leña, todo arde".

En este ejemplo, la ATAD2 es la leña. El desarrollo de un fármaco que elimine esta leña sería otra forma de tratar el cáncer, además de atacar las mutaciones del ADN.

Una técnica con potencial de futuro

Las técnicas de hPSC desarrolladas por el equipo para estudiar el melanoma pueden tener amplias aplicaciones para el tratamiento personalizado del cáncer.

Los doctores White y Studer ya están utilizando la técnica para crear modelos de enfermedad del cáncer de pacientes individuales. A partir de la sangre de un paciente, pueden obtener células para fabricar hPSC. A continuación, pueden introducir en estas células las mutaciones específicas que caracterizan al tumor del paciente.

Estas células genéticamente emparejadas pueden utilizarse para probar un amplio panel de fármacos para ver cuál puede beneficiar al paciente. A continuación, estos fármacos pueden llevarse al pez cebra para asegurarse de que realmente funcionan en un animal vivo.

Los investigadores creen que este cruce entre las células en una placa y los estudios en animales les da la mejor oportunidad de encontrar fármacos que funcionen en los pacientes.

"Con las hPSC, podemos crear potencialmente modelos de cáncer específicos para cada paciente en cualquier tejido del cuerpo, ya sea el cerebro, el hígado u otro órgano", afirma el Dr. Studer.

"Realmente espero que esto se convierta en una parte rutinaria de la atención médica".

Probablemente no sea una coincidencia que estos resultados de gran alcance sean el producto de una colaboración constante de una década entre dos laboratorios con conocimientos diferentes.

"Casi se ha convertido en un tópico decir que la ciencia es mejor en colaboración, pero en este caso fue realmente fundamental", afirma el Dr. White.

Y añade: "Todo el mundo quiere que la ciencia vaya rápido. Nosotros también queremos que la ciencia vaya rápido. Pero a veces la ciencia tiene que ir despacio para llegar al núcleo de la verdad".

Puntos clave

- Las mutaciones genéticas son los principales impulsores del cáncer, pero no todas las células con estas mutaciones se vuelven cancerosas.

- Los investigadores han aprendido que el contexto celular, en concreto, los genes específicos que se activan en esa célula, colaboran con las mutaciones genéticas para que las células puedan formar un cáncer. Los científicos lo llaman "competencia oncogénica".

- Apuntar a las palancas que controlan qué genes se activan en una célula ofrece oportunidades potenciales para tratar el cáncer.

Para demostrar que ATAD2 desempeñaba un papel decisivo, los científicos realizaron experimentos adicionales en los que eliminaron o añadieron ATAD2. Cuando los científicos eliminaron ATAD2 en un modelo de pez cebra propenso al melanoma, las células perdieron su capacidad de formar tumores.

Cuando lo añadieron a las células MC, las células ganaron esta capacidad. Esto indicó a los investigadores que ATAD2 era efectivamente una palanca clave de la competencia oncogénica.

Aprovechando la gran cantidad de datos clínicos disponibles en el MSK y a través de The Cancer Genome Atlas, pudieron demostrar que ATAD2 es importante en el cáncer: Los pacientes con altas cantidades de ATAD2 tienen una supervivencia significativamente peor, lo que sugiere que desempeña un papel importante en la determinación del resultado de las mutaciones del ADN como BRAF.

"Hace tiempo que sabemos que el contexto celular es importante en la formación del cáncer", dice Richard White, médico-científico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center que estudia el melanoma en el laboratorio.

"Pero se desconoce en gran medida cómo se combina el contexto con las mutaciones genéticas para promover el cáncer".

Para llegar a esa pregunta, el Dr. White se asoció con el biólogo del desarrollo del MSK, Lorenz Studer, un experto en la creación y uso de células madre para estudiar y tratar enfermedades.

Gracias a sus conocimientos complementarios y a los esfuerzos de la becaria postdoctoral Arianna Baggiolini y del estudiante de posgrado Scott Callahan, pudieron investigar cómo la genética del cáncer y la biología del desarrollo cooperan en la formación del cáncer. Una década después, los resultados están a la vista.

En un artículo publicado en Science, los doctores White y Studer y su equipo informan de que la formación del melanoma depende de algo llamado "competencia oncogénica", que es el resultado de una colaboración entre las mutaciones del ADN de una célula y el conjunto particular de genes que se activan en esa célula.

Las células competentes para formar un melanoma son capaces de acceder a un conjunto de genes que normalmente están cerrados para los melanocitos maduros (las células que producen melanina y dan el color a la piel).

Para acceder a estos genes bloqueados, las células necesitan proteínas específicas que actúan como llaves. Sin ellas, las células no forman melanomas, incluso cuando tienen mutaciones de ADN asociadas al cáncer.

Los hallazgos explican por qué algunas células, pero no otras, pueden formar cáncer, y ofrecen posibles dianas terapéuticas que algún día podrían ayudar a los pacientes.

De los peces a los humanos

El proyecto de colaboración se inició hace más de una década y comenzó con una observación que el Dr. White hizo cuando todavía era un postdoc que estudiaba el melanoma en el pez cebra.

Estos diminutos peces son ideales para estudiar el desarrollo de los melanomas porque se pueden ver los tumores que crecen bajo las escamas de los peces, y es fácil extirpar los tumores y estudiarlos a nivel molecular.

"Cuando observamos estos melanomas en el pez cebra, pudimos ver que había una serie de genes activos que son más característicos de las células embrionarias que de los melanocitos maduros", dice el Dr. White.

"Teníamos curiosidad por saber por qué se activaban estos genes. ¿Son importantes en el desarrollo del melanoma y, si es así, cómo?".

Para responder a esta pregunta, el Dr. White y su equipo modificaron genéticamente el pez cebra para que contuviera un gen BRAF mutado, el mismo que se encuentra en aproximadamente la mitad de los melanomas.

Introdujeron el gen BRAF de forma que se activara en tres etapas diferentes del desarrollo de los melanocitos en distintos peces: en la etapa de cresta neural (NC), en la etapa de melanoblasto (MB) y en la etapa de melanocito (MC).

Estos estadios se refieren a estados celulares progresivamente más diferenciados. (Se puede pensar en los estadios como algo parecido al jardín de infancia, la escuela primaria y el instituto de melanocitos). A continuación, dejaron crecer a los peces y observaron si había tumores.

Al cabo de varios meses, descubrieron que sólo los peces con BRAF activado en los estadios NC y MB eran capaces de formar tumores (lo que los investigadores llaman "competencia oncogénica"). En cambio, las células con BRAF activado en el estadio MC formaban lunares.

El resultado fue sorprendente. Pero lo que es cierto en los peces no lo es necesariamente en los humanos. Así que, para ampliar estos resultados, el Dr. White se asoció con el Dr. Studer para realizar experimentos similares en células humanas.

El equipo del Dr. Studer había demostrado anteriormente que podía utilizar células madre pluripotentes humanas (hPSC) para realizar cada una de las tres etapas del desarrollo de los melanocitos.

En este caso, introdujeron el gen BRAF mutado en las hPSC en las mismas tres etapas que se estudiaron en los peces, y luego implantaron estas células en ratones para ver cuáles eran capaces de formar tumores. Una vez más, sólo los dos primeros estadios, NC y MB, fueron capaces de formar tumores.

¿Qué controla la "competencia"?

Animados por estos resultados, los investigadores fueron más allá para investigar un posible mecanismo. Utilizando lo que se denomina "perfil molecular", compararon las diferencias entre los genes activos en las tres etapas, tanto en los tumores del pez cebra como en los derivados de células madre humanas.

A partir de esta comparación, pudieron ver que una diferencia clave era una proteína concreta, ATAD2, que estaba activa en las células NC y MB, pero no en las MC.

ATAD2 es lo que se llama un factor modificador de la cromatina: Se une a zonas de un cromosoma cercanas a los genes y permite que esos genes se activen (técnicamente, se transcriben en ARN mensajero y se traducen en proteínas).

Las proteínas como la ATAD2 alteran el "epigenoma" de la célula, la forma en que el ADN se empaqueta y se enrolla en una célula, en lugar del "genoma", la secuencia del ADN en sí.

Las células con ATAD2 pueden activar un conjunto único de genes que normalmente sólo se ven en el desarrollo embrionario, mientras que las que no lo tienen no pueden hacerlo. En otras palabras, ATAD2 es la llave que abre estos genes.

Fuente: Memorial Sloan Kettering Cancer Center